Um estudo de fase II de Zanubrutinibe, Lenalidomida mais R-CHOP como tratamento de primeira linha para linfoma difuso de grandes células B (ZR2-CHOP)

Critério de inclusão:

1. Linfoma Difuso de Células B Grandes (DLBCL) confirmado histologicamente e não tratado anteriormente com risco médio a alto (incluindo, mas não limitado a duplo/triplo golpe, expressão dupla e aaIPI de risco médio a alto).
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino acima de 18 anos.
3. Sem exposição prévia ao tratamento, exceto radioterapia de campo limitado, uso a curto prazo de glicocorticoide = <25mg/dia equivalente a prednisona (deve ser descontinuado antes do dia 1 do ciclo 1) e/ou ciclofosfamida devido a uma situação clínica urgente relacionada ao linfoma ( por exemplo. compressão epidural da medula espinhal, síndrome da veia cava superior e etc.).
4. Pelo menos uma doença mensurável, definida como doença radiograficamente aparente com o maior eixo >=1,5 cm.
5. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤3 (pacientes com ECOG PS 3 só devem ser incluídos se os investigadores considerarem que o declínio do status devido ao linfoma é reversível).
6. Bilirrubina sérica <1,5 Limite Superior do Normal (LSN), exceto síndrome de Gilbert (definida como bilirrubina não conjugada >80%); Aspartato transaminase (AST) e Alanina aminotransferase (ALT) ≤3 LSN ou <5 LSN (se anormalidade for causada por linfoma).
7. Função de reserva suficiente da medula óssea, considerada como contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1,0 × 109/L e plaquetas > 75 ×109/L, exceto que a anormalidade é devida ao envolvimento de linfoma na medula óssea e considerada reversível pelos investigadores.
8. Taxa de depuração de creatinina (Ccr) ≥30 ml/min calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault.
9. Os pacientes devem dar consentimento para transfusões de hemoderivados.
10. Capaz de tomar aspirina (100 mg) ou terapia alternativa diariamente como anticoagulação profilática.
11. Com expectativa de vida superior a 3 meses.
12. Todos os participantes do estudo devem dar consentimento para o acompanhamento. Os pacientes estão totalmente cientes da doença que têm e assinam consentimento informado por conta própria para participar deste estudo e receber tratamento e acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Qualquer condição médica séria, incluindo, entre outros, hipertensão não controlada, insuficiência cardíaca congestiva não controlada nos últimos 6 meses antes da triagem (classe 3 [moderada] ou classe 4 [grave] doença cardíaca conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association), não controlada diabetes mellitus, doença arterial coronariana ativa/sintomática, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) inferior a 55%, insuficiência renal, infecção ativa, história de infecção fúngica invasiva, doença hepática moderada a grave (Child Pugh classe B ou C), hemorragia ativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que, na opinião dos investigadores, coloca o paciente em risco inaceitável e impediria o sujeito de assinar o formulário de consentimento informado; pacientes com história de arritmias cardíacas devem passar por avaliação e liberação cardíaca.
2. Fêmeas grávidas ou lactantes.
3. Hipersensibilidade conhecida à lenalidomida ou talidomida, inibidor da tirosina quinase (BTK) de Bruton, rituximabe, vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida ou prednisona.
4. Pacientes com infecção ativa por hepatite B (HBV-DNA detectável) e infecção ativa por hepatite C; pacientes com outra doença de imunodeficiência adquirida ou congênita, incluindo, entre outros, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
5. Todos os pacientes com envolvimento do sistema nervoso central com linfoma; pacientes com linfoma mediastinal primário de grandes células B; pacientes com Síndrome de Richter (DLBCL agressivo transformado de LLC indolente).

6. Pacientes diagnosticados como outra malignidade, exceto linfoma, não incluindo:

   Os pacientes receberam tratamento curável e nenhuma ocorrência de malignidade ativa mais de 5 anos antes da entrada no estudo; carcinoma basocelular tratado com sucesso sem sintomas de doença (exceto melanoma); carcinoma do colo uterino "in situ" tratado com sucesso.

7. Neuropatia significativa (grau 2 ou grau 1 com dor) nos 14 dias anteriores à inscrição.
8. Contra-indicação para qualquer um dos medicamentos concomitantes necessários ou tratamentos de suporte ou intolerância à hidratação devido a comprometimento pulmonar ou cardíaco preexistente, incluindo derrame pleural que requer toracocentese ou ascite que requer paracentese não devido a linfoma.
9. Pacientes com embolia pulmonar ativa ou trombose venosa profunda (diagnosticada em até 30 dias após a inscrição no estudo).
10. Pacientes com bradicardia grave (frequência cardíaca < 40 batimentos por minuto [bpm], hipotensão, tontura, síncope).
11. Cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas após a entrada no estudo, ou ferida que não cicatrizou de cirurgia ou trauma anterior.
12. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses antes da entrada no estudo.
13. Requer anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K.
14. Requer tratamento crônico com fortes inibidores do citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A).
15. Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a entrada no estudo.