Studie fáze II se Zanubrutinibem, Lenalidomide Plus R-CHOP jako léčba první linie pro difuzní velkobuněčný B-lymfom (ZR2-CHOP)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený a dříve neléčený difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) se středním až vysokým rizikem (včetně, ale bez omezení na dvojitý/trojitý zásah, dvojitou expresi a střední až vysoké riziko aaIPI).
2. Pacienti muži nebo ženy starší 18 let.
3. Žádná předchozí expozice léčbě s výjimkou radioterapie v omezeném poli, krátkodobého užívání glukokortikoidu =<25 mg/den ekvivalentu prednisonu (nutno přerušit před 1. dnem cyklu 1) a/nebo cyklofosfamidu kvůli naléhavé klinické situaci související s lymfomem ( např. epidurální komprese míchy, syndrom horní kavální žíly atd.).
4. Alespoň jedno měřitelné onemocnění, jak je definováno jako rentgenově zjevné onemocnění s nejdelší osou >=1,5 cm.
5. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤3 (Pacienti s ECOG PS 3 by měli být zahrnuti pouze v případě, že zkoušející usoudí, že zhoršení stavu v důsledku lymfomu je reverzibilní).
6. Sérový bilirubin <1,5 horní hranice normálu (ULN), jiný než Gilbertův syndrom (definovaný jako nekonjugovaný bilirubin >80 %); Aspartáttransamináza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤3 ULN nebo <5 ULN (pokud jde o abnormalitu způsobenou lymfomem).
7. Dostatečná rezervní funkce kostní dřeně, považovaná za absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,0 × 109/l a krevní destičky > 75 × 109/l kromě toho, že abnormalita je způsobena lymfomem v kostní dřeni a vyšetřovatelé ji považovali za reverzibilní.
8. Rychlost clearance kreatininu (Ccr) ≥30 ml/min vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce.
9. Pacienti musí dát souhlas s transfuzí krevních produktů.
10. Je schopen denně užívat aspirin (100 mg) nebo alternativní léčbu jako profylaktické antikoagulační činidlo.
11. S předpokládanou životností delší než 3 měsíce.
12. Všichni účastníci studie musí dát souhlas s následným sledováním. Pacienti jsou si plně vědomi onemocnění, které mají, a sami podepisují informovaný souhlas, aby se mohli připojit k této studii a dostávat léčbu a sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Jakýkoli závažný zdravotní stav včetně, ale bez omezení na nekontrolovanou hypertenzi, nekontrolované městnavé srdeční selhání během posledních 6 měsíců před screeningem (kardiální onemocnění třídy 3 [střední] nebo [těžké] třídy 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association), nekontrolované diabetes mellitus, aktivní/symptomatické onemocnění koronárních tepen, chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), ejekční frakce levé komory (LVEF) méně než 55 %, selhání ledvin, aktivní infekce, anamnéza invazivní mykotické infekce, středně těžké až těžké onemocnění jater (Child Pugh třída B nebo C), aktivní krvácení, laboratorní abnormality nebo psychiatrické onemocnění, které podle názoru zkoušejících vystavuje pacienta nepřijatelnému riziku a brání subjektu podepsat formulář informovaného souhlasu; pacienti s anamnézou srdečních arytmií by měli mít vyšetření srdce a clearance.
2. Březí nebo kojící samice.
3. Známá přecitlivělost na lenalidomid nebo thalidomid, inhibitor Brutonovy tyrosinkinázy (BTK), rituximab, vinkristin, doxorubicin, cyklofosfamid nebo prednison.
4. Pacienti s aktivní infekcí hepatitidou B (detekovatelná HBV-DNA) a aktivní infekcí hepatitidou C; pacientů s jinou získanou nebo vrozenou imunodeficiencí, včetně, ale bez omezení na ně, infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
5. Všichni pacienti s postižením centrálního nervového systému lymfomem; pacienti s primárním mediastinálním velkobuněčným B lymfomem; pacientů s Richterovým syndromem (agresivní DLBCL transformovaný z indolentní CLL).

6. Pacienti diagnostikovaní jako jiná malignita kromě lymfomu, nezahrnující:

   Pacienti dostávali léčitelnou léčbu a žádný výskyt aktivní malignity více než 5 let před vstupem do studie; úspěšně léčený bazaliom bez příznaků onemocnění (kromě melanomu); úspěšně léčený „in situ“ karcinom děložního čípku.

7. Významná neuropatie (stupeň 2 nebo stupeň 1 s bolestí) během 14 dnů před zařazením.
8. Kontraindikace kteréhokoli z požadovaných současně podávaných léků nebo podpůrné léčby nebo nesnášenlivost hydratace v důsledku již existujícího plicního nebo srdečního postižení včetně pleurálního výpotku vyžadujícího torakocentézu nebo ascitu vyžadujícího paracentézu, která není způsobena lymfomem.
9. Pacienti s aktivní plicní embolií nebo hlubokou žilní trombózou (diagnostikovaná do 30 dnů od zařazení do studie).
10. Pacienti s těžkou bradykardií (srdeční frekvence < 40 tepů za minutu [bpm], hypotenze, točení hlavy, synkopa).
11. Velký chirurgický zákrok do 3 týdnů od vstupu do studie nebo rána, která se nezhojila po předchozí operaci nebo traumatu.
12. Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před vstupem do studie.
13. Vyžaduje antikoagulaci warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K.
14. Vyžaduje chronickou léčbu silnými inhibitory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A (CYP3A).
15. Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů od vstupu do studie.