Badanie fazy II zanubrutynibu, lenalidomidu plus R-CHOP jako leczenia pierwszego rzutu rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (ZR2-CHOP)

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzony histologicznie i wcześniej nieleczony chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL) z medianą do wysokiego ryzyka (w tym między innymi podwójne/potrójne uderzenie, podwójna ekspresja i mediana do wysokiego ryzyka aaIPI).
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku powyżej 18 lat.
3. Brak wcześniejszej ekspozycji na leczenie, z wyjątkiem radioterapii o ograniczonym polu, krótkotrwałego stosowania glikokortykosteroidów =<25 mg/dobę ekwiwalentu prednizonu (należy odstawić przed 1. dniem cyklu 1) i/lub cyklofosfamidu z powodu nagłej sytuacji klinicznej związanej z chłoniakiem ( np. zewnątrzoponowy ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej itp.).
4. Co najmniej jedna mierzalna choroba, zdefiniowana jako widoczna radiologicznie choroba o najdłuższej osi >=1,5 cm.
5. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤3 (Pacjenci z ECOG PS 3 powinni być włączeni tylko wtedy, gdy badacze uznają, że pogorszenie stanu spowodowane chłoniakiem jest odwracalne).
6. stężenie bilirubiny w surowicy <1,5 górnej granicy normy (GGN), inne niż zespół Gilberta (zdefiniowane jako stężenie bilirubiny niezwiązanej >80%); Transaminaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3 GGN lub <5 GGN (jeśli nieprawidłowości spowodowane są chłoniakiem).
7. Wystarczająca funkcja rezerwowa szpiku kostnego, uważana za bezwzględną liczbę neutrofili (ANC) > 1,0 x 109/l i płytek krwi > 75 x 109/l, z wyjątkiem tego, że nieprawidłowość jest spowodowana zajęciem szpiku kostnego przez chłoniaka i badacze uważają ją za odwracalną.
8. Współczynnik klirensu kreatyniny (Ccr) ≥30 ml/min obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta.
9. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na transfuzję produktów krwiopochodnych.
10. Możliwość codziennego przyjmowania aspiryny (100 mg) lub alternatywnej terapii jako profilaktycznego antykoagulacji.
11. O oczekiwanej długości życia ponad 3 miesiące.
12. Wszyscy uczestnicy badania muszą wyrazić zgodę na kontynuację. Pacjenci są w pełni świadomi swojej choroby i samodzielnie podpisują świadomą zgodę na udział w tym badaniu oraz poddanie się leczeniu i obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

1. Każdy poważny stan chorobowy, w tym między innymi niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca występująca w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym (choroba serca klasy 3 [umiarkowana] lub klasa 4 [ciężka] zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association), niekontrolowana cukrzyca, czynna/objawowa choroba wieńcowa, przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej 55%, niewydolność nerek, czynne zakażenie, inwazyjne zakażenie grzybicze w wywiadzie, umiarkowana do ciężkiej choroba wątroby (Child Pugh klasa B lub C), czynny krwotok, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub choroba psychiczna, która w opinii badacza naraża pacjenta na niedopuszczalne ryzyko i uniemożliwiłaby pacjentowi podpisanie formularza świadomej zgody; pacjentów z zaburzeniami rytmu serca w wywiadzie należy poddać ocenie kardiologicznej i oczyszczeniu.
2. Samice w ciąży lub karmiące.
3. Znana nadwrażliwość na lenalidomid lub talidomid, inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (BTK), rytuksymab, winkrystynę, doksorubicynę, cyklofosfamid lub prednizon.
4. Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (wykrywalny HBV-DNA) i czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C; pacjentów z inną nabytą lub wrodzoną chorobą niedoboru odporności, w tym, ale nie wyłącznie, z zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
5. Wszyscy pacjenci z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego z chłoniakiem; pacjentów z pierwotnym chłoniakiem z dużych komórek B śródpiersia; pacjentów z zespołem Richtera (agresywna DLBCL przekształcona z powolnej CLL).

6. Pacjenci zdiagnozowani jako inny nowotwór złośliwy z wyjątkiem chłoniaka, z wyłączeniem:

   Pacjenci otrzymywali uleczalne leczenie i nie mieli aktywnego nowotworu dłużej niż 5 lat przed włączeniem do badania; skutecznie leczony rak podstawnokomórkowy bez objawów chorobowych (z wyjątkiem czerniaka); z powodzeniem leczony „in situ” rak szyjki macicy.

7. Znacząca neuropatia (stopień 2 lub stopień 1 z bólem) w ciągu 14 dni przed włączeniem.
8. Przeciwwskazanie do któregokolwiek z wymaganych leków towarzyszących lub leczenia wspomagającego lub nietolerancja nawodnienia spowodowana istniejącą wcześniej niewydolnością płuc lub serca, w tym wysiękiem opłucnowym wymagającym nakłucia jamy opłucnej lub wodobrzuszem wymagającym nakłucia jamy opłucnej, niespowodowanym chłoniakiem.
9. Pacjenci z czynną zatorowością płucną lub zakrzepicą żył głębokich (rozpoznaną w ciągu 30 dni od włączenia do badania).
10. Pacjenci z ciężką bradykardią (częstość akcji serca < 40 uderzeń na minutę [bpm], niedociśnienie, zawroty głowy, omdlenia).
11. Poważna operacja w ciągu 3 tygodni od włączenia do badania lub rana, która nie zagoiła się po wcześniejszej operacji lub urazie.
12. Historia udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
13. Wymaga leczenia przeciwkrzepliwego warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K.
14. Wymaga przewlekłego leczenia silnymi inhibitorami cytochromu P450, rodzina 3, podrodzina A (CYP3A).
15. Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania.