Un estudio de fase II de zanubrutinib, lenalidomida más R-CHOP como tratamiento de primera línea para el linfoma difuso de células B grandes (ZR2-CHOP)

Criterios de inclusión:

1. Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL, por sus siglas en inglés) confirmado histológicamente y no tratado previamente con riesgo medio a alto (incluidos, entre otros, doble/triple hit, expresión doble y aaIPI de riesgo medio a alto).
2. Pacientes masculinos o femeninos mayores de 18 años.
3. Sin exposición previa al tratamiento excepto radioterapia de campo limitado, uso a corto plazo de glucocorticoides = <25 mg/día de equivalente de prednisona (debe suspenderse antes del día 1 del ciclo 1) y/o ciclofosfamida debido a una situación clínica urgente relacionada con un linfoma ( p.ej. compresión epidural de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, etc.).
4. Al menos una enfermedad medible, definida como enfermedad aparente radiográficamente con el eje más largo >=1,5 cm.
5. Estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤3 (los pacientes con ECOG PS 3 solo deben incluirse si los investigadores consideran que la disminución del estado debido al linfoma es reversible).
6. Bilirrubina sérica <1,5 del límite superior normal (LSN), excepto el síndrome de gilbert (definido como bilirrubina no conjugada >80 %); Aspartato transaminasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 ULN o <5 ULN (si la anomalía se debe a un linfoma).
7. Suficiente función de reserva de la médula ósea, considerada como un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,0 × 109/l y plaquetas > 75 × 109/l, excepto que la anomalía se debe a la afectación del linfoma en la médula ósea y los investigadores la consideraron reversible.
8. Tasa de aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥30 ml/min calculado por fórmula de Cockcroft-Gault.
9. Los pacientes deben dar su consentimiento para las transfusiones de hemoderivados.
10. Capaz de tomar aspirina (100 mg) o terapia alternativa diariamente como anticoagulación profiláctica.
11. Con una esperanza de vida superior a los 3 meses.
12. Todos los participantes del estudio deben dar su consentimiento para el seguimiento. Los pacientes son plenamente conscientes de la enfermedad que padecen y firman por su cuenta un consentimiento informado para participar en este estudio y recibir tratamiento y seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier condición médica grave que incluye, entre otros, hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva no controlada en los últimos 6 meses antes de la selección (enfermedad cardíaca clase 3 [moderada] o clase 4 [grave] según lo define la Clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York), enfermedad cardíaca no controlada diabetes mellitus, enfermedad arterial coronaria activa/sintomática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 55 %, insuficiencia renal, infección activa, antecedentes de infección fúngica invasiva, enfermedad hepática de moderada a grave (Child Pugh clase B o C), hemorragia activa, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que, en opinión de los investigadores, coloca al paciente en un riesgo inaceptable y le impediría firmar el formulario de consentimiento informado; los pacientes con antecedentes de arritmias cardíacas deben someterse a una evaluación y autorización cardíaca.
2. Hembras gestantes o lactantes.
3. Hipersensibilidad conocida a lenalidomida o talidomida, inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), rituximab, vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida o prednisona.
4. Pacientes con infección por hepatitis B activa (ADN-VHB detectable) e infección por hepatitis C activa; pacientes con otra enfermedad de inmunodeficiencia adquirida o congénita, incluida, entre otras, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
5. Todos los pacientes con compromiso del sistema nervioso central con linfoma; pacientes con linfoma primario de células B grandes del mediastino; pacientes con síndrome de Richter (DCBG agresivo transformado de LLC indolente).

6. Pacientes diagnosticados como otra neoplasia maligna excepto linfoma, sin incluir:

   Los pacientes recibieron un tratamiento curable y no hubo aparición de malignidad activa más de 5 años antes del ingreso al estudio; carcinoma de células basales tratado con éxito sin síntomas de enfermedad (excepto melanoma); tratado con éxito el carcinoma de cuello uterino "in situ".

7. Neuropatía significativa (grado 2 o grado 1 con dolor) dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.
8. Contraindicación para cualquiera de los medicamentos concomitantes requeridos o tratamientos de apoyo o intolerancia a la hidratación debido a insuficiencia pulmonar o cardíaca preexistente, incluido derrame pleural que requiere toracocentesis o ascitis que requiere paracentesis no debida a linfoma.
9. Pacientes con embolia pulmonar activa o trombosis venosa profunda (diagnosticada dentro de los 30 días posteriores a la inscripción en el estudio).
10. Pacientes con bradicardia grave (frecuencia cardíaca < 40 latidos por minuto [lpm], hipotensión, mareos, síncope).
11. Cirugía mayor dentro de las 3 semanas previas al ingreso al estudio, o herida que no cicatrizó debido a una cirugía o traumatismo previo.
12. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
13. Requiere anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes.
14. Requiere tratamiento crónico con inhibidores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A).
15. Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio.