Een fase II-studie van Zanubrutinib, Lenalidomide Plus R-CHOP als eerstelijnsbehandeling voor diffuus grootcellig B-cellymfoom (ZR2-CHOP)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigd en niet eerder behandeld diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) met mediaan tot hoog risico (inclusief maar niet beperkt tot double/triple-hit, double expression en mediaan tot hoog risico aaIPI).
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten ouder dan 18 jaar.
3. Geen eerdere blootstelling aan behandeling behalve radiotherapie in beperkte velden, kortdurend gebruik van glucocorticoïd =<25 mg/dag prednison-equivalent (moet worden gestaakt vóór dag 1 van cyclus 1) en/of cyclofosfamide vanwege een urgente lymfoomgerelateerde klinische situatie ( bijv. epidurale compressie van het ruggenmerg, superieur vena caval syndroom en etc.).
4. Ten minste één meetbare ziekte, zoals gedefinieerd als radiografisch zichtbare ziekte met de langste as >=1,5 cm.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) ≤3 (Patiënten met ECOG PS 3 mogen alleen worden opgenomen als onderzoekers van mening zijn dat de achteruitgang van de status te wijten is aan lymfoom en omkeerbaar is).
6. Serumbilirubine <1,5 bovengrens van normaal (ULN), anders dan het gilbertsyndroom (gedefinieerd als ongeconjugeerd bilirubine >80%); Aspartaattransaminase (AST) en Alanineaminotransferase (ALAT) ≤3 ULN of <5 ULN (indien afwijking als gevolg van lymfoom).
7. Voldoende reservefunctie van het beenmerg, beschouwd als absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1,0 x 109/l en bloedplaatjes > 75 x 109/l, behalve dat de afwijking het gevolg is van lymfoombetrokkenheid in het beenmerg en omkeerbaar aanvoelde door onderzoekers.
8. Creatinineklaring (Ccr) ≥30 ml/min berekend met de Cockcroft-Gault-formule.
9. Patiënten moeten toestemming geven voor transfusies van bloedproducten.
10. In staat om dagelijks aspirine (100 mg) of alternatieve therapie te nemen als profylactische antistolling.
11. Met een levensverwachting van meer dan 3 maanden.
12. Alle studiedeelnemers moeten toestemming geven voor follow-up. Patiënten zijn zich volledig bewust van de ziekte die ze hebben en ondertekenen zelf geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan dit onderzoek en behandeling en follow-up te krijgen.

Uitsluitingscriteria:

1. Elke ernstige medische aandoening, inclusief maar niet beperkt tot ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerd congestief hartfalen in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan de screening (klasse 3 [matige] of klasse 4 [ernstige] hartziekte zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classification), ongecontroleerde diabetes mellitus, actieve/symptomatische coronaire hartziekte, chronische obstructieve longziekte (COPD), linkerventrikelejectiefractie (LVEF) minder dan 55%, nierfalen, actieve infectie, voorgeschiedenis van invasieve schimmelinfectie, matige tot ernstige leverziekte (Child Pugh klasse B of C), actieve bloeding, laboratoriumafwijking of psychiatrische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt een onaanvaardbaar risico geeft en de proefpersoon ervan zou weerhouden het formulier voor geïnformeerde toestemming te ondertekenen; patiënten met een voorgeschiedenis van hartritmestoornissen moeten een cardiale evaluatie en klaring ondergaan.
2. Zwangere of zogende vrouwtjes.
3. Bekende overgevoeligheid voor lenalidomide of thalidomide, Bruton's Tyrosine Kinase (BTK)-remmer, rituximab, vincristine, doxorubicine, cyclofosfamide of prednison.
4. Patiënten met actieve hepatitis B-infectie (HBV-DNA detecteerbaar) en actieve hepatitis C-infectie; patiënten met een andere verworven of aangeboren immunodeficiëntieziekte, inclusief maar niet beperkt tot infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
5. Alle patiënten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel met lymfoom; patiënten met primair mediastinaal grootcellig B-cellymfoom; patiënten met het syndroom van Richter (agressieve DLBCL getransformeerd van indolente CLL).

6. Patiënten gediagnosticeerd als andere maligniteit behalve lymfoom, exclusief:

   Patiënten kregen een geneesbare behandeling en geen actieve maligniteit meer dan 5 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie; succesvol behandeld basaalcelcarcinoom zonder ziektesymptomen (behalve melanoom); met succes behandeld "in situ" cervixcarcinoom.

7. Significante neuropathie (graad 2 of graad 1 met pijn) binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving.
8. Contra-indicatie voor een van de vereiste gelijktijdig toegediende geneesmiddelen of ondersteunende behandelingen of intolerantie voor hydratatie als gevolg van reeds bestaande long- of hartstoornissen, waaronder pleurale effusie waarvoor thoracentese vereist is of ascites waarvoor paracentese vereist is die niet het gevolg is van een lymfoom.
9. Patiënten met actieve longembolie of diepe veneuze trombose (gediagnosticeerd binnen 30 dagen na deelname aan het onderzoek).
10. Patiënten met ernstige bradycardie (hartslag < 40 slagen per minuut [bpm], hypotensie, licht gevoel in het hoofd, syncope).
11. Grote operatie binnen 3 weken na deelname aan de studie, of wond die niet is genezen na een eerdere operatie of trauma.
12. Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.
13. Vereist antistolling met warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonisten.
14. Vereist chronische behandeling met sterke cytochroom P450, familie 3, subfamilie A (CYP3A)-remmers.
15. Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na aanvang van het onderzoek.