Um estudo comparando niraparibe com temozolomida em participantes adultos com glioblastoma não metilado MGMT recém-diagnosticado

Critério de inclusão:

• 1. Documentação histológica de um GBM intracraniano recém-diagnosticado, de acordo com as diretrizes de classificação da OMS de 2021, por meio de revisão patológica local.
• 2. Idade ≥18 anos no momento da assinatura do consentimento informado.
• 3. Tecido suficiente disponível para revisão patológica central retrospectiva e análise genômica. Se não houver tecido disponível suficiente, a aprovação poderá ser concedida caso a caso, após uma revisão.
• 4. Região promotora MGMT não metilada determinada localmente por um ensaio PSQ ou qMS-PCR validado em conformidade com os regulamentos locais. O ponto de corte numérico para um tumor não metilado MGMT será definido no manual do laboratório.
• 5. Adequação para SOC RT de 60 Gy em 30 frações usando abordagem de direcionamento de 'fase única' ESTRO-EANO [Niyazi, 2023], de acordo com o julgamento do investigador.
• 6. Nenhum tratamento prévio para GBM (incluindo braquiterapia ou wafers BCNU), além de ressecção cirúrgica ou biópsia.
• 7. Participantes do sexo feminino: não grávidas, planejando engravidar ou amamentando e uma das seguintes condições se aplica: não tem potencial para engravidar ou tem potencial para engravidar E usa um método contraceptivo que é altamente eficaz (com uma taxa de falha de <1% por ano) desde a triagem até pelo menos 180 dias após a última dose da intervenção do estudo. A amamentação é contra-indicada durante o estudo e por um mês após a última dose da intervenção do estudo.
• 8. Participantes do sexo masculino: devem concordar com o seguinte durante o período de intervenção do estudo e por pelo menos 90 dias após a última dose da intervenção do estudo: abster-se de doar esperma, MAIS abster-se de atividade heterossexual ou concordar em usar preservativo masculino e ser avisado de o benefício para uma parceira usar um método contraceptivo altamente eficaz (com uma taxa de falha de <1% ao ano).
• 9. O participante deve ser capaz de fornecer consentimento informado assinado, incluindo o cumprimento dos requisitos e restrições listadas na CIF e neste protocolo.
• 10. Status de desempenho de Karnofsky ≥70.
• 11. Função orgânica adequada
• 12. Pressão arterial (PA) normal ou hipertensão adequadamente tratada e controlada (definida como PA sistólica ≤140 mmHg e PA diastólica ≤90 mmHg).
• 13. Dose estável ou diminuída de dexametasona, exigindo não mais do que 5 mg de dose equivalente diária, nos 7 dias anteriores à randomização.
• 14. Capacidade de engolir medicamentos orais inteiros.

Critério de exclusão:

• 1. Presença de doença leptomeníngea metastática ou predominante.
• 2. Pneumonite ativa atual ou qualquer história de pneumonite que requer esteróides (qualquer dose) ou tratamento imunomodulador dentro de 90 dias do início planejado do estudo.
• 3. O participante corre um risco aumentado de sangramento devido a condições concomitantes (por exemplo, lesões graves ou cirurgia de grande porte nos últimos 28 dias antes do início do tratamento do estudo).
• 4. Quaisquer anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que possam alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago e/ou intestinos.
• 5. Tem cirrose ou doença hepática ou biliar atual instável de acordo com a avaliação do investigador definida pela presença de ascite, encefalopatia, coagulopatia, hipoalbuminemia, varizes esofágicas/gástricas ou icterícia persistente. NOTA: Doença hepática crônica não cirrótica estável (incluindo síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos), envolvimento hepatobiliar de malignidade ou infecção crônica estável por HBV (em um participante para o qual a infecção por HDV foi excluída) ou infecção crônica por HCV é aceitável se o participante atender de outra forma à entrada critério.

• 6. Vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido, a menos que os participantes atendam a todos os seguintes critérios:

  • Cluster de diferenciação 4 ≥350/µL e carga viral <400 cópias/mL.
  • Nenhuma história de infecções oportunistas definidoras da síndrome da imunodeficiência adquirida nos 12 meses anteriores à inscrição.
  • Sem história de malignidade associada ao HIV nos últimos 5 anos.
  • A terapia antirretroviral concomitante de acordo com as Diretrizes mais atuais do National Institutes of Health (NIH) para o uso de agentes antirretrovirais em adultos e adolescentes que vivem com HIV [NIH, 2021] começou >4 semanas antes da inscrição no estudo.
• 7. SMD/LMA ou com características sugestivas de SMD/LMA.
• 8. História de outra doença maligna nos 2 anos anteriores ao registro. Participantes com histórico de carcinoma in situ tratado adequadamente, carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma de células transicionais superficiais da bexiga são elegíveis. Os participantes com histórico de outras doenças malignas são elegíveis se tiverem sido tratados com intenção curativa ou continuamente livres de doenças por pelo menos 2 anos após o tratamento primário definitivo.
• 9. História prévia de síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES).
• 10. Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa dificultar o cumprimento dos requisitos do estudo e/ou procedimentos de acompanhamento.
• 11. Incapacidade de realizar ressonância magnética cerebral com contraste IV.
• 12. Biópsia e/ou ressecção (o que ocorrer mais tarde) ocorrendo> 6 semanas antes da data planejada de início da RT.
• 13. Recuperação de complicações da ferida cirúrgica no momento da inscrição.
• 14. Hipersensibilidade conhecida aos componentes do niraparibe, TMZ ou seus excipientes de formulação.
• 15. Hipersensibilidade conhecida à dacarbazina (DTIC).
• 16.Terapia anterior com inibidores de PARP para câncer sistêmico.
• 17. Recebeu uma vacina viva 30 dias antes do início planejado da intervenção do estudo. As vacinas contra a doença do coronavírus 2019 (COVID-19) que não contêm vírus vivos são permitidas. Nota: As vacinas contra a COVID-19 baseadas em mRNA e adenovírus são consideradas não vivas.
• 18. Recebeu uma transfusão (plaquetas ou glóbulos vermelhos) ou fatores estimuladores de colônias (por exemplo, fator estimulador de colônias de granulócitos macrófagos ou eritropoietina recombinante) dentro de 4 semanas após o início planejado da intervenção do estudo.
• 19.Tratamento com outro medicamento experimental ou outra intervenção dentro de 5 meias-vidas do produto sob investigação.
• 20. Tratamento com campos de tratamento de tumores (por exemplo, Optune) para GBM.
• 21. Presença de mutação conhecida da isocitrato desidrogenase (IDH).
• 22.Presença de mutação H3 conhecida.
• 23. Diagnóstico prévio de glioma grau 2 ou 3 da OMS.