En studie som jämför Niraparib med temozolomid hos vuxna deltagare med nydiagnostiserat, MGMT ometylerat glioblastom

Inklusionskriterier:

• 1. Histologisk dokumentation av en nydiagnostiserad intrakraniell GBM, enligt 2021 WHO:s klassificeringsriktlinjer genom lokal patologisk granskning.
• 2. Ålder ≥18 år vid tidpunkten för undertecknande av informerat samtycke.
• 3. Tillräcklig vävnad tillgänglig för retrospektiv central patologigranskning och genomisk analys. Om otillräcklig vävnad är tillgänglig kan godkännande beviljas från fall till fall efter en granskning.
• 4. Ometylerad MGMT-promotorregion bestäms lokalt av en validerad PSQ- eller qMS-PCR-analys i enlighet med lokala bestämmelser. Numerisk cut-off för en MGMT-ometylerad tumör kommer att definieras i laboratoriehandboken.
• 5. Lämplighet för SOC RT till 60 Gy i 30 fraktioner med ESTRO-EANO "enfas"-inriktningsmetod [Niyazi, 2023], enligt utredarens bedömning.
• 6. Ingen tidigare behandling för GBM (inklusive brachyterapi eller BCNU wafers), annat än kirurgisk resektion eller biopsi.
• 7. Kvinnliga deltagare: Inte gravida, planerar att bli gravida eller ammar och något av följande villkor gäller: är i icke-fertil ålder eller är i fertil ålder OCH använder en preventivmetod som är mycket effektiv (med en misslyckandefrekvens på <1 % per år) från screening till minst 180 dagar efter den sista dosen av studieintervention. Amning är kontraindicerat under studien och i en månad efter den sista dosen av studieinterventionen.
• 8. Manliga deltagare: Måste samtycka till följande under studiens interventionsperiod och i minst 90 dagar efter den sista dosen av studieinterventionen: avstå från donation av spermier PLUS avhålla sig från heterosexuell aktivitet eller samtycka till att använda en manlig kondom och bli informerad om fördelen för en kvinnlig partner att använda en preventivmetod som är mycket effektiv (med en misslyckandefrekvens på <1 % per år).
• 9. Deltagaren måste kunna ge undertecknat informerat samtycke, inklusive efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i ICF och i detta protokoll.
• 10. Karnofskys prestandastatus på ≥70.
• 11. Tillräcklig organfunktion
• 12. Normalt blodtryck (BP) eller adekvat behandlad och kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt BP ≤140 mmHg och diastoliskt BP ≤90 mmHg).
• 13. Stabil eller minskad dos av dexametason, som inte kräver mer än 5 mg daglig ekvivalent dos, inom 7 dagar före randomisering.
• 14. Förmåga att svälja orala mediciner hela.

Exklusions kriterier:

• 1. Förekomst av metastaserande eller dominerande leptomeningeal sjukdom.
• 2. Aktuell aktiv pneumonit eller någon historia av pneumonit som kräver steroider (valfri dos) eller immunmodulerande behandling inom 90 dagar efter planerad start av studien.
• 3. Deltagaren löper en ökad blödningsrisk på grund av samtidiga tillstånd (t.ex. större skador eller större operationer under de senaste 28 dagarna innan studiebehandlingen påbörjas).
• 4. Alla kliniskt signifikanta gastrointestinala avvikelser som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage och/eller tarmar.
• 5. Har skrumplever eller aktuell instabil lever- eller gallsjukdom enligt utredarens bedömning definierad av närvaron av ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminemi, esofagus/magvaricer eller ihållande gulsot. OBS: Stabil icke-cirrhotisk kronisk leversjukdom (inklusive Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar), lever- och gallstensinblandning av malignitet eller kronisk stabil HBV-infektion (hos en deltagare för vilken HDV-infektion har uteslutits) eller kronisk HCV-infektion är acceptabelt om deltagaren på annat sätt möter entry kriterier.

• 6. Känt humant immunbristvirus (HIV) om inte deltagarna uppfyller alla följande kriterier:

  • Differentieringskluster 4 ≥350/µL och virusmängd <400 kopior/ml.
  • Ingen historia av förvärvat immunbristsyndrom-definierande opportunistiska infektioner inom 12 månader före inskrivning.
  • Ingen historia av HIV-associerad malignitet under de senaste 5 åren.
  • Samtidig antiretroviral behandling enligt de senaste riktlinjerna från National Institutes of Health (NIH) för användning av antiretrovirala medel hos vuxna och ungdomar som lever med HIV [NIH, 2021] påbörjades >4 veckor före studieregistreringen.
• 7. MDS/AML eller med funktioner som tyder på MDS/AML.
• 8. Historik om annan malignitet inom 2 år före registrering. Deltagare med en tidigare historia av adekvat behandlat carcinom-in-situ, basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller ytlig övergångscellscancer i urinblåsan är berättigade. Deltagare med en historia av andra maligniteter är berättigade om de har behandlats med kurativ avsikt eller kontinuerligt sjukdomsfria i minst 2 år efter definitiv primärbehandling.
• 9. Tidigare anamnes på posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES).
• 10. Alla psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studiekraven och/eller uppföljningsprocedurerna.
• 11. Oförmåga att genomgå MRT hjärna med IV kontrast.
• 12. Biopsi och/eller resektion (beroende på vilket som är senare) som inträffar >6 veckor före planerat startdatum för RT.
• 13. Återhämtning av kirurgiska sårkomplikationer vid tidpunkten för inskrivningen.
• 14. Känd överkänslighet mot komponenterna i niraparib, TMZ eller deras formuleringshjälpämnen.
• 15. Känd överkänslighet mot dakarbazin (DTIC).
• 16. Tidigare behandling med PARP-hämmare för systemisk cancer.
• 17. Fick ett levande vaccin inom 30 dagar före planerad start av studieintervention. Vacciner mot coronavirus sjukdom 2019 (COVID-19) som inte innehåller levande virus är tillåtna. Obs: mRNA och adenoviralt baserade covid-19-vacciner anses vara icke-levande.
• 18. Fick en transfusion (trombocyter eller röda blodkroppar) eller kolonistimulerande faktorer (t.ex. granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor eller rekombinant erytropoietin) inom 4 veckor efter den planerade starten av studieinterventionen.
• 19. Behandling med annat prövningsläkemedel eller annan intervention inom 5 halveringstider av prövningsprodukten.
• 20. Behandling med tumörbehandlingsfält (t.ex. Optune) för GBM.
• 21. Förekomst av känd mutation av isocitratdehydrogenas (IDH).
• 22. Förekomst av känd H3-mutation.
• 23. Tidigare diagnos av WHO grad 2 eller 3 gliom.