En undersøgelse, der sammenligner Niraparib med temozolomid hos voksne deltagere med nyligt diagnosticeret, MGMT umethyleret glioblastom

Inklusionskriterier:

• 1. Histologisk dokumentation af en nyligt diagnosticeret intrakraniel GBM, i henhold til 2021 WHOs klassifikationsretningslinjer gennem lokal patologisk gennemgang.
• 2. Alder ≥18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke.
• 3. Tilstrækkeligt væv tilgængeligt til retrospektiv central patologigennemgang og genomisk analyse. Hvis der ikke er tilstrækkeligt væv til rådighed, kan godkendelse gives fra sag til sag efter en gennemgang.
• 4. Umethyleret MGMT-promotorregion bestemt lokalt af en valideret PSQ- eller qMS-PCR-analyse, der er i overensstemmelse med lokale regler. Numerisk cut-off for en MGMT umethyleret tumor vil blive defineret i laboratoriemanualen.
• 5. Egnethed for SOC RT til 60 Gy i 30 fraktioner ved hjælp af ESTRO-EANO 'enkeltfase'-målretningstilgang [Niyazi, 2023], ifølge investigators vurdering.
• 6. Ingen forudgående behandling for GBM (inklusive brachyterapi eller BCNU wafers), bortset fra kirurgisk resektion eller biopsi.
• 7. Kvindelige deltagere: Ikke gravide, planlægger at blive gravide eller ammer og en af ​​følgende betingelser gælder: er i ikke-fertil alder eller er i den fødedygtige alder OG bruger en præventionsmetode, der er yderst effektiv (med en fejlrate på <1 % om året) fra screening gennem mindst 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention. Amning er kontraindiceret under undersøgelsen og i en måned efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.
• 8. Mandlige deltagere: Skal acceptere følgende i løbet af undersøgelsens interventionsperiode og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesinterventionen: afstå fra donation af sæd PLUS afholde sig fra heteroseksuel aktivitet eller acceptere at bruge et mandligt kondom og blive informeret om fordelen for en kvindelig partner ved at bruge en præventionsmetode, der er yderst effektiv (med en fejlrate på <1 % pr. år).
• 9. Deltageren skal være i stand til at give underskrevet informeret samtykke, herunder overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i ICF og i denne protokol.
• 10. Karnofsky præstationsstatus på ≥70.
• 11. Tilstrækkelig organfunktion
• 12. Normalt blodtryk (BP) eller tilstrækkeligt behandlet og kontrolleret hypertension (defineret som systolisk BP ≤140 mmHg og diastolisk BP ≤90 mmHg).
• 13. Stabil eller nedsat dosis af dexamethason, der ikke kræver mere end 5 mg daglig ækvivalent dosis, inden for 7 dage før randomisering.
• 14. Evne til at sluge oral medicin hele.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Tilstedeværelse af metastatisk eller dominerende leptomeningeal sygdom.
• 2. Aktuel aktiv pneumonitis eller enhver historie med pneumonitis, der kræver steroider (en hvilken som helst dosis) eller immunmodulerende behandling inden for 90 dage efter planlagt start af undersøgelsen.
• 3. Deltageren har en øget blødningsrisiko på grund af samtidige tilstande (f.eks. større skader eller større operationer inden for de seneste 28 dage før start af studiebehandling).
• 4. Alle klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorption, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave og/eller tarme.
• 5. Har skrumpelever eller aktuel ustabil lever- eller galdesygdom pr. investigator vurdering defineret ved tilstedeværelsen af ​​ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminæmi, esophageal/mavevaricer eller vedvarende gulsot. BEMÆRK: Stabil ikke-cirrhotisk kronisk leversygdom (inklusive Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten), hepatobiliær involvering af malignitet eller kronisk stabil HBV-infektion (hos en deltager, for hvem HDV-infektion er blevet udelukket) eller kronisk HCV-infektion er acceptabel, hvis deltageren på anden måde møder entry kriterier.

• 6. Kendt human immundefektvirus (HIV), medmindre deltagerne opfylder alle følgende kriterier:

  • Klynge af differentiering 4 ≥350/µL og viral belastning <400 kopier/ml.
  • Ingen historie med erhvervet immundefektsyndrom-definerende opportunistiske infektioner inden for 12 måneder før indskrivning.
  • Ingen historie med HIV-associeret malignitet i de sidste 5 år.
  • Samtidig antiretroviral terapi i henhold til de seneste retningslinjer fra National Institutes of Health (NIH) for brug af antiretrovirale midler hos voksne og unge, der lever med HIV [NIH, 2021] startede >4 uger før studieindskrivning.
• 7. MDS/AML eller med funktioner, der tyder på MDS/AML.
• 8. Anamnese med en anden malignitet inden for 2 år før registrering. Deltagere med en tidligere anamnese med tilstrækkeligt behandlet carcinom-in-situ, basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller overfladisk overgangscellecarcinom i blæren er kvalificerede. Deltagere med en anamnese med andre maligne sygdomme er kvalificerede, hvis de er blevet behandlet med helbredende hensigt eller kontinuerligt sygdomsfri i mindst 2 år efter den endelige primære behandling.
• 9. Tidligere historie med posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES).
• 10. Enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af studiekravene og/eller opfølgningsprocedurerne.
• 11. Manglende evne til at gennemgå MR-hjerne med IV-kontrast.
• 12. Biopsi og/eller resektion (alt efter hvad der er senere), der finder sted >6 uger før den planlagte startdato for RT.
• 13. Genopretning af kirurgisk sårkomplikation på tidspunktet for indskrivning.
• 14. Kendt overfølsomhed over for komponenterne i niraparib, TMZ eller deres formuleringshjælpestoffer.
• 15. Kendt overfølsomhed over for dacarbazin (DTIC).
• 16. Forudgående behandling med PARP-hæmmere for systemisk cancer.
• 17. Modtog en levende vaccine inden for 30 dage før den planlagte start af undersøgelsesintervention. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) vacciner, der ikke indeholder levende vira, er tilladt. Bemærk: mRNA og adenoviral-baserede COVID-19-vacciner betragtes som ikke-levende.
• 18. Modtog en transfusion (blodplader eller røde blodlegemer) eller kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocytmakrofag kolonistimulerende faktor eller rekombinant erythropoietin) inden for 4 uger efter den planlagte start af undersøgelsesintervention.
• 19. Behandling med et andet forsøgslægemiddel eller anden intervention inden for 5 halveringstider af forsøgsproduktet.
• 20. Behandling med tumorbehandlingsfelter (f.eks. Optune) for GBM.
• 21. Tilstedeværelse af kendt isocitrat dehydrogenase (IDH) mutation.
• 22. Tilstedeværelse af kendt H3-mutation.
• 23. Tidligere diagnose af WHO grad 2 eller 3 gliom.