Применение атазанавира в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у ВИЧ-инфицированных младенцев, детей и подростков

Продвижению ВААРТ у ВИЧ-инфицированных детей и подростков препятствует несоблюдение пациентом режима лечения. Доступность порошковой формы и схема приема один раз в сутки делают ATV привлекательным препаратом для повышения приверженности к педиатрическим схемам лечения. Это исследование было разработано для получения фармакокинетических (ФК) данных для руководства рекомендациями по дозированию АТВ при одновременном введении с низкой дозой ритонавира или без нее у младенцев, детей и подростков. В ходе исследования тщательно контролировались безопасность и переносимость АТВ (с низкими дозами ритонавира или без них) и были получены данные о вирусологической эффективности.

Это исследование состояло из двух частей. Этап I проходил в Соединенных Штатах и ​​Южной Африке и далее был разделен на две группы, части A и B. Участники части A получали только ATV, а участники части B получали ATV с добавкой RTV в низких дозах. Все участники получали ATV один раз в день с 2 другими антиретровирусными препаратами (не предусмотренными исследованием). Только в части B участники получали ATV с низкой дозой RTV. Участники были разделены на 1 из 8 групп (группы с 1 по 4 для части А; группы с 5 по 8 для части В) в зависимости от возраста и состава исследуемого препарата. Участниками групп 1 и 5 были младенцы в возрасте от 3 месяцев до 1 дня (91 день) и 2 года (меньше или ровно 730 дней), которые принимали АТВ в виде порошка. Участниками групп 2, 3, 6 и 7 были дети в возрасте от 2 лет до 1 дня (731 день) и 13 лет. Группы 2 и 6 получали ATV в виде порошка, а группы 3 и 7 получали капсулы. Пациенты в группах 4 и 8 были подростками в возрасте от 13 лет и 1 дня до 21 года (не считая 22 лет) и принимали АТВ в форме капсул. По состоянию на 02.01.2008 открыта новая группа 5А для набора. Участники группы 5А были в возрасте от 3 до 6 месяцев и принимали АТВ в виде порошка плюс бустерную дозу ритонавира в низких дозах.

Для каждой группы набор начинался с пяти участников в группе. Всех участников оценивали по критериям фармакокинетики и безопасности, корректируя дозу АТВ до тех пор, пока не была найдена та, которая соответствует обоим наборам критериев. Затем были зарегистрированы пять дополнительных участников, причем регистрация продолжалась для каждой группы после того, как все участники в этой группе соответствовали критериям PK. Для групп, получающих ритонавир (группы с 5 по 8), должны выполняться дополнительные критерии для каждой изучаемой дозы АТВ. В дополнение к оценке фармакокинетики и безопасности, 24-часовые концентрации после введения дозы (Cmin) отслеживались у первых 10 участников, включенных в группу для получения дозы ATV, до того, как были зарегистрированы и исследованы другие участники с той же дозой. Обратите внимание, что в версии протокола 5.0 южноафриканским (ЮАР) центрам было разрешено включать пациентов в исследовательские группы 3, 4, 5, 6, 7, 8. В результате план исследования был изменен для дальнейшей стратификации групп исследования 3, 4, 5, 6, 7, 8 (при конечной рекомендуемой дозе) по странам, т. начисляться параллельно каждой когорте исследуемая группа-страна.

Посещения клиники будут проводиться каждые 4 недели до 48-й недели, а затем каждые 8 ​​недель, пока последний участник, включенный в исследование, не достигнет 96-й недели своего лечения. Если через 56 недель у участника возникает токсическая реакция на нуклеозид/ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ) в схеме лечения, схема может быть изменена на другой НИОТ. При каждом посещении участники будут проходить полную историю болезни и медицинский осмотр, оценку сердечной проводимости, а также сбор мочи и крови. Участникам детородного возраста будет проводиться тест на беременность при каждом посещении.

Шаг II будет открыт только для субъектов из Южной Африки, которые вирусологически реагируют на лечение, когда последний участник любой из частей Шага I (Часть A или Часть B) завершил 96 недель лечения (конец Шага I). Всем таким участникам будет назначен ATV в форме капсул в той же дозе, которую они получили в конце Этапа I, а также другие антиретровирусные препараты, которые они получали во время Этапа I. Этап II будет продолжаться до тех пор, пока ATV не будет одобрен в Южной Африке и не будет доступен. по индивидуальному рецепту, и каждые 12 недель участники будут проходить ознакомительный визит.

Обратите внимание, что следующие дозы ATV были независимо оценены для каждой группы на этапе определения дозы на основе приведенного выше описания: Группа 1 порошок ATV (310 мг/м^2, 620 мг/м^2); Порошок ATV группы 2 (310 мг/м^2, 620 мг/м^2); Капсула ATV группы 3 (310 мг/м^2, 415 мг/м^2, 520 мг/м^2); Капсула ATV группы 4 (310 мг/м^2, 520 мг/м^2, 620 мг/м^2); Порошок ATV группы 5 + RTV (310 мг/м^2); Порошок ATV группы 6 + RTV (310 мг/м^2); Капсула ATV группы 7 + RTV (310 мг/м^2, 205 мг/м^2); Капсула ATV группы 8 + RTV (310 мг/м^2, 205 мг/м^2); Порошок ATV группы 5A + RTV (310 мг/м^2). Все эти группы дозирования представлены в группах потока участников, чтобы показать общее количество зарегистрированных участников, но в последующих результатах представлены только участники, зарегистрированные в последних групповых дозах.

Следующие группы соответствовали рекомендациям по безопасности и фармакокинетике, указанным в протоколе: группы 3,4,6,7,8. Группы 5 и 5А не удовлетворяли установленным протоколом фармакокинетическим критериям. В этой возрастной группе наблюдалась значительная межсубъектная вариабельность системного воздействия, так что увеличение дозы до 415 мг/м^2 могло привести к воздействию ATV, превышающему 90 000 нг*ч/мл у некоторых детей. Таким образом, дальнейшее увеличение дозы в группах 5 и 5А не предпринималось.

Это конечная доза для каждой группы: группы 1 и 2 (конечная доза не установлена); Капсула ATV группы 3 (520 мг/м^2); Капсула ATV группы 4 (620 мг/м^2); Порошок ATV группы 5 (310 мг/м^2) + RTV; Порошок ATV группы 6 (310 мг/м^2) + RTV; Капсула ATV группы 7 (205 мг/м^2) + RTV; Капсула ATV группы 8 (205 мг/м^2) + RTV; Порошок ATV группы 5A (310 мг/м^2) + RTV.