Atazanavir používaný v kombinaci s jinými léky proti HIV u kojenců, dětí a dospívajících infikovaných HIV

Pokroku v HAART u dětí a dospívajících infikovaných HIV brání nepřilnavost pacientů. Dostupnost práškové formulace a dávkovací schéma jednou denně činí z ATV atraktivní prostředek pro lepší dodržování v režimech pediatrické léčby. Tato studie byla navržena tak, aby poskytla farmakokinetické (PK) údaje jako vodítko pro doporučení dávkování pro ATV, pokud je podávána současně s nízkou dávkou RTV boost nebo bez ní, u kojenců, dětí a dospívajících. Během studie byla pečlivě sledována bezpečnost a tolerance ATV (s nízkou dávkou RTV nebo bez ní) a byly získány údaje o virologické účinnosti.

Tato studie měla dvě části. Krok I proběhl ve Spojených státech a Jižní Africe a byly dále rozděleny do dvou skupin skupin, části A a B. Účastníci části A dostali pouze ATV a účastníci části B dostali ATV s nízkou dávkou RTV boost. Všichni účastníci dostávali ATV jednou denně se 2 dalšími antiretrovirovými léky (studie neposkytla). Pouze v části B účastníci dostávali ATV s nízkou dávkou RTV. Účastníci byli rozděleni do 1 z 8 skupin (skupiny 1 až 4 pro část A; skupiny 5 až 8 pro část B) s ohledem na věk a složení studovaného léku. Účastníci ve skupinách 1 a 5 byli kojenci ve věku od 3 měsíců do 1 dne (91 dní) a 2 roky (méně než nebo přesně 730 dní) a užívali ATV ve formě prášku. Účastníky ve skupinách 2, 3, 6 a 7 byly děti ve věku od 2 let do 1 dne (731 dní) do 13 let. Skupiny 2 a 6 dostávaly ATV ve formě prášku, zatímco skupiny 3 a 7 dostávaly formu kapslí. Pacienti ve skupinách 4 a 8 byli adolescenti ve věku od 13 let do 1 dne a 21 let (bez 22. narozenin) a užívali ATV ve formě kapslí. Od 1.2.2008 byla otevřena nová skupina 5A pro zápis. Účastníci ve skupině 5A byli ve věku mezi 3 měsíci a 6 měsíci a užívali ATV ve formě prášku plus nízkodávkovou RTV booster.

Pro každou skupinu začínala registrace s pěti účastníky na skupinu. U všech účastníků byla hodnocena farmakokinetická a bezpečnostní kritéria, přičemž se dávka ATV upravovala, dokud nebyla nalezena taková, která splňuje obě sady kritérií. Poté bylo zapsáno pět dalších účastníků, přičemž zápis pokračoval pro každou skupinu, jakmile všichni účastníci v této skupině splní kritéria PK. U skupin, které dostávají RTV (skupiny 5 až 8), musí být splněna další kritéria pro každou studovanou dávku ATV. Kromě hodnocení farmakokinetiky a bezpečnosti byly 24hodinové koncentrace po dávce (Cmin) monitorovány u prvních 10 účastníků zařazených pro dávku ATV, než bylo zařazeno a studováno při stejné dávce více účastníků. Všimněte si, že v protokolu verze 5.0 bylo jihoafrickým (S.A.) pracovištím povoleno zařazovat pacienty do studijních skupin 3, 4, 5, 6, 7, 8. V důsledku toho byl design studie upraven tak, aby bylo možné dále stratifikovat studijní skupiny 3, 4, 5, 6, 7, 8 (při konečné doporučené dávce) podle země, tj. USA versus S.A., takže 10 hodnotitelných subjektů studie bude se načítají souběžně s každou kohortou studijní skupiny a zemí.

Návštěvy kliniky budou každé 4 týdny až do týdne 48, poté každých 8 týdnů, dokud poslední účastník, který se zapsal do studie, nedosáhne 96. týdne své léčby. Pokud má účastník po 56 týdnech toxickou reakci na nukleosidový/přílivový inhibitor reverzní transkriptázy (NRTI) v léčebném režimu, může být režim změněn na jiný NRTI. Při každé návštěvě účastníci podstoupí kompletní anamnézu a fyzikální vyšetření, vyhodnocení srdečního vedení a odběr moči a krve. Účastnicím v plodném věku bude při každé návštěvě proveden těhotenský test.

Krok II bude otevřen pouze pro jihoafrické subjekty, které virologicky reagují na léčbu, když poslední přihlášený do některé části kroku I (část A nebo část B) dokončil 96 týdnů léčby (konec kroku I). Všichni tito účastníci dostanou ATV ve formě kapslí ve stejné dávce, jakou dostali na konci kroku I, stejně jako ostatní antiretrovirová léčiva, která dostávali během kroku I. Krok II bude pokračovat, dokud nebude ATV schválen v Jižní Africe a bude snadno dostupný na individuální předpis a účastníci budou mít studijní návštěvu každých 12 týdnů.

Všimněte si, že následující dávky ATV byly nezávisle vyhodnoceny pro každou skupinu během fáze hledání dávky na základě výše uvedeného popisu: Skupina 1 ATV prášek (310 mg/m2, 620 mg/m22); Skupina 2 ATV prášek (310 mg/m^2, 620 mg/m^2); Kapsle skupiny 3 ATV (310 mg/m^2, 415 mg/m^2, 520 mg/m^2); Kapsle skupiny 4 ATV (310 mg/m^2, 520 mg/m^2, 620 mg/m^2); Skupina 5 ATV prášek + RTV (310 mg/m^2); Skupina 6 ATV prášek + RTV (310 mg/m^2); Skupina 7 ATV kapsle + RTV (310 mg/m^2, 205 mg/m^2); Skupina 8 ATV kapsle + RTV (310 mg/m^2, 205 mg/m^2); Skupina 5A ATV prášek + RTV (310 mg/m^2). Všechny tyto dávkovači skupiny jsou uvedeny ve skupinách s tokem účastníků, aby se zobrazil celkový počet zapsaných účastníků, ale v následných výsledcích jsou uvedeni pouze účastníci zapsaní na konečných skupinových dávkách.

Následující skupiny splnily bezpečnostní a PK pokyny uvedené v protokolu: Skupiny 3,4,6,7,8. Skupiny 5 a 5A nesplňovaly farmakokinetická kritéria definovaná protokolem. V této věkové skupině byla značná interindividuální variabilita v systémových expozicích, takže zvýšení dávky na 415 mg/m^2 mohlo u některých dětí vést k ATV expozicím vyšším než 90 000 ng*h/ml. O další zvýšení dávky ve skupinách 5 a 5A se tedy nepokusilo.

Toto jsou konečné dávky pro každou skupinu: Skupiny 1 a 2 (konečná dávka nebyla stanovena); Kapsle skupiny 3 ATV (520 mg/m2); Kapsle skupiny 4 ATV (620 mg/m2); Skupina 5 ATV prášek (310 mg/m^2) + RTV; Skupina 6 ATV prášek (310 mg/m2) + RTV; Skupina 7 ATV kapsle (205 mg/m2) + RTV; Skupina 8 ATV kapsle (205 mg/m2) + RTV; Skupina 5A ATV prášek (310 mg/m^2) + RTV.