Atazanavir in Kombination mit anderen Anti-HIV-Medikamenten bei HIV-infizierten Säuglingen, Kindern und Jugendlichen

Fortschritte bei der HAART für HIV-infizierte Kinder und Jugendliche werden durch die mangelnde Therapietreue der Patienten behindert. Die Verfügbarkeit einer Pulverformulierung und das einmal tägliche Dosierungsschema machen ATV zu einem attraktiven Mittel für eine verbesserte Adhärenz in pädiatrischen Behandlungsschemata. Diese Studie wurde entwickelt, um pharmakokinetische (PK) Daten bereitzustellen, um Dosierungsempfehlungen für ATV bei gleichzeitiger Gabe mit oder ohne niedrig dosiertem RTV-Boost bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen zu geben. Während der Studie wurden die Sicherheit und Verträglichkeit von ATV (mit oder ohne niedrig dosiertes RTV) genau überwacht und Daten zur virologischen Wirksamkeit erhoben.

Diese Studie bestand aus zwei Teilen. Schritt I fand in den Vereinigten Staaten und Südafrika statt und wurde weiter in zwei Gruppen unterteilt, Teile A und B. Teilnehmer von Teil A erhielten nur ATV und Teilnehmer von Teil B erhielten ATV mit niedrig dosiertem RTV-Boost. Alle Teilnehmer erhielten einmal täglich ATV mit 2 anderen antiretroviralen Medikamenten (nicht von der Studie bereitgestellt). Nur in Teil B erhielten die Teilnehmer ATV mit einer niedrigen RTV-Dosis. Die Teilnehmer wurden in 1 von 8 Gruppen (Gruppen 1 bis 4 für Teil A; Gruppen 5 bis 8 für Teil B) in Bezug auf Alter und Formulierung des Studienarzneimittels eingeteilt. Die Teilnehmer der Gruppen 1 und 5 waren Säuglinge im Alter zwischen 3 Monaten und 1 Tag (91 Tage) und 2 Jahren (weniger als oder genau 730 Tage) und nahmen ATV in Pulverform ein. Teilnehmer in den Gruppen 2, 3, 6 und 7 waren Kinder zwischen 2 Jahren und 1 Tag (731 Tage) alt und 13 Jahre alt. Die Gruppen 2 und 6 erhielten ATV in Pulverform, während die Gruppen 3 und 7 die Kapselform erhielten. Patienten in den Gruppen 4 und 8 waren Jugendliche zwischen 13 Jahren und 1 Tag und 21 Jahren (ohne 22. Geburtstag) und nahmen ATV in Kapselform ein. Ab dem 01.02.2008 wurde eine neue Gruppe, 5A, zur Anmeldung geöffnet. Die Teilnehmer der Gruppe 5A waren zwischen 3 und 6 Monate alt und nahmen ATV in Pulverform plus einen niedrig dosierten RTV-Booster.

Für jede Gruppe begann die Anmeldung mit fünf Teilnehmern pro Gruppe. Alle Teilnehmer wurden nach PK- und Sicherheitskriterien bewertet, wobei die ATV-Dosis angepasst wurde, bis eine gefunden wurde, die beide Kriteriensätze erfüllt. Dann wurden fünf weitere Teilnehmer eingeschrieben, wobei die Einschreibung für jede Gruppe fortgesetzt wurde, sobald alle Teilnehmer innerhalb dieser Gruppe die PK-Kriterien erfüllten. Für Gruppen, die RTV erhalten (Gruppen 5 bis 8), müssen zusätzliche Kriterien für jede untersuchte ATV-Dosis erfüllt werden. Zusätzlich zu den PK- und Sicherheitsbewertungen wurden die 24-Stunden-Postdosenkonzentrationen (Cmin) bei den ersten 10 Teilnehmern, die für eine ATV-Dosis aufgenommen wurden, überwacht, bevor weitere Teilnehmer aufgenommen und mit derselben Dosis untersucht wurden. Beachten Sie, dass es in Protokollversion 5.0 südafrikanischen (S.A.) Standorten gestattet war, Patienten in die Studiengruppen 3,4,5,6,7,8 aufzunehmen. Infolgedessen wurde das Studiendesign geändert, um die Studiengruppen 3, 4, 5, 6, 7, 8 (mit der endgültigen empfohlenen Dosis) weiter nach Land zu stratifizieren, d. h. USA versus S.A., so dass 10 auswertbare Studienteilnehmer dies tun parallel zu jeder Studiengruppen-Länder-Kohorte angesammelt werden.

Klinikbesuche erfolgen alle 4 Wochen bis Woche 48, dann alle 8 Wochen, bis der letzte Teilnehmer, der sich in die Studie einschreibt, Woche 96 seiner Behandlung erreicht hat. Wenn ein Teilnehmer nach 56 Wochen eine toxische Reaktion auf einen Nukleosid-/Gezeiten-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI) in seinem Medikationsschema hat, kann das Regime auf ein anderes NRTI geändert werden. Bei jedem Besuch werden die Teilnehmer einer vollständigen Anamnese und körperlichen Untersuchung, einer Beurteilung der Herzleitung sowie einer Urin- und Blutentnahme unterzogen. Bei Teilnehmern im gebärfähigen Alter wird bei jedem Besuch ein Schwangerschaftstest durchgeführt.

Schritt II steht nur südafrikanischen Probanden offen, die virologisch auf die Behandlung ansprechen, wenn der letzte Teilnehmer an einem der beiden Teile von Schritt I (Teil A oder Teil B) 96 Behandlungswochen abgeschlossen hat (Ende von Schritt I). Alle diese Teilnehmer erhalten ATV in Kapselform in der gleichen Dosis, die sie am Ende von Schritt I erhalten haben, sowie die anderen antiretroviralen Medikamente, die sie während Schritt I erhalten haben. Schritt II wird fortgesetzt, bis ATV in Südafrika zugelassen und leicht verfügbar ist auf individuelle Verschreibung, und die Teilnehmer erhalten alle 12 Wochen einen Studienbesuch.

Beachten Sie, dass die folgenden ATV-Dosen für jede Gruppe während der Dosisfindungsphase basierend auf der obigen Beschreibung unabhängig bewertet wurden: Gruppe 1 ATV-Pulver (310 mg/m², 620 mg/m²); Gruppe 2 ATV-Pulver (310 mg/m², 620 mg/m²); Gruppe 3 ATV-Kapsel (310 mg/m², 415 mg/m², 520 mg/m²); Gruppe 4 ATV-Kapsel (310 mg/m², 520 mg/m², 620 mg/m²); Gruppe 5 ATV-Pulver + RTV (310 mg/m^2); Gruppe 6 ATV-Pulver + RTV (310 mg/m^2); Gruppe 7 ATV-Kapsel + RTV (310 mg/m^2, 205 mg/m^2); Gruppe 8 ATV-Kapsel + RTV (310 mg/m^2, 205 mg/m^2); Gruppe 5A ATV-Pulver + RTV (310 mg/m^2). Alle diese Dosierungsgruppen werden in Teilnehmerflussgruppen dargestellt, um die Gesamtzahl der eingeschriebenen Teilnehmer anzuzeigen, aber nur die Teilnehmer, die bei den endgültigen Gruppendosen eingeschrieben sind, werden in den nachfolgenden Ergebnissen dargestellt.

Die folgenden Gruppen erfüllten die im Protokoll angegebenen Sicherheits- und PK-Richtlinien: Gruppen 3,4,6,7,8. Die Gruppen 5 und 5A erfüllten die im Protokoll definierten pharmakokinetischen Kriterien nicht. Bei der systemischen Exposition in dieser Altersgruppe bestand eine beträchtliche interindividuelle Variabilität, so dass eine Dosiseskalation auf 415 mg/m^2 bei einigen Kindern zu einer ATV-Exposition von mehr als 90.000 ng*h/ml geführt haben könnte. Daher wurde eine weitere Dosiserhöhung in den Gruppen 5 und 5A nicht versucht.

Dies sind die Enddosen für jede Gruppe: Gruppen 1 und 2 (Enddosis wurde nicht festgelegt); Gruppe 3 ATV-Kapsel (520 mg/m^2); Gruppe 4 ATV-Kapsel (620 mg/m^2); Gruppe 5 ATV-Pulver (310 mg/m²) + RTV; Gruppe 6 ATV-Pulver (310 mg/m²) + RTV; Gruppe 7 ATV-Kapsel (205 mg/m²) + RTV; Gruppe 8 ATV-Kapsel (205 mg/m²) + RTV; Gruppe 5A ATV-Pulver (310 mg/m²) + RTV.