Atazanawir stosowany w skojarzeniu z innymi lekami przeciw wirusowi HIV u niemowląt, dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV

Postępy w HAART dla dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV są hamowane przez nieprzestrzeganie zaleceń przez pacjentów. Dostępność postaci proszku i schemat dawkowania raz dziennie sprawiają, że ATV jest atrakcyjnym środkiem poprawiającym przestrzeganie schematów leczenia pediatrycznego. Badanie to zaprojektowano w celu dostarczenia danych farmakokinetycznych (PK) w celu ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania ATV, podawanego jednocześnie z małą dawką przypominającą RTV lub bez niej, u niemowląt, dzieci i młodzieży. Podczas badania ściśle monitorowano bezpieczeństwo i tolerancję ATV (z lub bez RTV w małej dawce) i uzyskano dane dotyczące skuteczności wirusologicznej.

To badanie składało się z dwóch części. Krok I odbył się w Stanach Zjednoczonych i Afryce Południowej, a następnie podzielono ich na dwie grupy, część A i B. Uczestnicy części A otrzymali tylko ATV, a uczestnicy części B otrzymali ATV z małą dawką wzmocnienia RTV. Wszyscy uczestnicy otrzymywali ATV raz dziennie z 2 innymi lekami przeciwretrowirusowymi (niedostarczonymi w badaniu). Tylko w części B uczestnicy otrzymywali ATV z małą dawką RTV. Uczestnicy zostali podzieleni na 1 z 8 grup (grupy 1 do 4 dla części A; grupy 5 do 8 dla części B) pod względem wieku i postaci badanego leku. Uczestnicy w grupach 1 i 5 byli niemowlętami w wieku od 3 miesięcy do 1 dnia (91 dni) i 2 lat (mniej niż lub dokładnie 730 dni) i przyjmowali ATV w postaci proszku. Uczestnikami grup 2, 3, 6 i 7 były dzieci w wieku od 2 lat do 1 dnia (731 dni) i 13 lat. Grupy 2 i 6 otrzymały ATV w postaci proszku, podczas gdy grupy 3 i 7 otrzymały postać kapsułek. Pacjenci w grupach 4 i 8 byli nastolatkami w wieku od 13 lat do 1 dnia i 21 lat (nie licząc 22. urodzin) i przyjmowali ATV w postaci kapsułek. Z dniem 01.02.2008 została otwarta rekrutacja do nowej grupy 5A. Uczestnicy z grupy 5A byli w wieku od 3 do 6 miesięcy i przyjmowali ATV w postaci proszku oraz małą dawkę przypominającą RTV.

Dla każdej grupy rekrutacja rozpoczęła się od pięciu uczestników na grupę. Wszyscy uczestnicy zostali ocenieni pod kątem kryteriów PK i bezpieczeństwa, dostosowując dawkę ATV, aż do znalezienia jednego, który spełnia oba zestawy kryteriów. Następnie zapisanych zostało pięciu dodatkowych uczestników, przy czym rejestracja była kontynuowana dla każdej grupy, gdy wszyscy uczestnicy w tej grupie spełnili kryteria PK. W przypadku grup otrzymujących RTV (grupy od 5 do 8), dla każdej badanej dawki ATV muszą być spełnione dodatkowe kryteria. Oprócz oceny farmakokinetyki i bezpieczeństwa, monitorowano stężenia 24-godzinne po podaniu dawki (Cmin) u pierwszych 10 uczestników zapisanych na dawkę ATV, zanim więcej uczestników zostało włączonych i zbadanych przy tej samej dawce. Należy zauważyć, że w Protokole w wersji 5.0 ośrodki południowoafrykańskie (SA) mogły zapisywać pacjentów do grup badawczych 3,4,5,6,7,8. W rezultacie projekt badania został zmodyfikowany w celu dalszego rozwarstwienia grup badawczych 3, 4, 5, 6, 7, 8 (przy ostatecznej zalecanej dawce) według kraju, tj. być naliczane równolegle do każdej kohorty grupa badana-kraj.

Wizyty w klinice będą odbywać się co 4 tygodnie do 48. tygodnia, a następnie co 8 tygodni, aż ostatni uczestnik włączony do badania osiągnie 96. tydzień swojego leczenia. Jeśli po 56 tygodniach u uczestnika wystąpi reakcja toksyczna na nukleozyd/inhibitor odwrotnej transkryptazy (NRTI) w schemacie leczenia, schemat może zostać zmieniony na inny NRTI. Podczas każdej wizyty uczestnicy przechodzą pełną historię medyczną i badanie fizykalne, ocenę przewodzenia serca oraz pobieranie moczu i krwi. U uczestniczek w wieku rozrodczym podczas każdej wizyty zostanie wykonany test ciążowy.

Etap II będzie dostępny tylko dla pacjentów z Republiki Południowej Afryki, którzy odpowiadają wirusologicznie na leczenie, gdy ostatni uczestnik jednej z części etapu I (część A lub część B) ukończy 96 tygodni leczenia (koniec etapu I). Wszyscy tacy uczestnicy otrzymają ATV w postaci kapsułek w takiej samej dawce, jaką otrzymali pod koniec etapu I, a także inne leki przeciwretrowirusowe, które otrzymywali podczas etapu I. Etap II będzie kontynuowany do czasu zatwierdzenia ATV w Afryce Południowej i dostępności na indywidualne recepty, a uczestnicy będą odbywać wizyty studyjne co 12 tygodni.

Należy zauważyć, że następujące dawki ATV zostały niezależnie ocenione dla każdej grupy podczas etapu ustalania dawki na podstawie powyższego opisu: Grupa 1 ATV w proszku (310 mg/m^2, 620 mg/m^2); Proszek ATV grupy 2 (310mg/m^2, 620mg/m^2); Kapsułka ATV grupy 3 (310mg/m^2, 415mg/m^2, 520mg/m^2); Kapsułka ATV grupy 4 (310mg/m^2, 520mg/m^2, 620mg/m^2); Grupa 5 Proszek ATV + RTV (310mg/m^2); Grupa 6 ATV Powder + RTV (310mg/m^2); Grupa 7 Kapsułka ATV + RTV (310mg/m^2, 205mg/m^2); Grupa 8 Kapsułka ATV + RTV (310mg/m^2, 205mg/m^2); Grupa 5A ATV Proszek + RTV (310mg/m^2). Wszystkie te grupy dawkowania są prezentowane w grupach przepływu uczestników, aby pokazać całkowitą liczbę zapisanych uczestników, ale w kolejnych wynikach prezentowani są tylko uczestnicy zapisani do końcowych dawek grupowych.

Następujące grupy spełniły wytyczne bezpieczeństwa i PK określone w protokole: Grupy 3,4,6,7,8. Grupy 5 i 5A nie spełniały zdefiniowanych w protokole kryteriów farmakokinetycznych. Występowała znaczna zmienność międzyosobnicza w narażeniach ogólnoustrojowych w tej grupie wiekowej, tak że zwiększenie dawki do 415 mg/m²2 mogło skutkować ekspozycją ATV większą niż 90 000 ng*godz./ml u niektórych dzieci. Zatem nie próbowano dalszego zwiększania dawki w grupach 5 i 5A.

Oto końcowa dawka dla każdej grupy: Grupy 1 i 2 (Ostateczna dawka nie została ustalona); Kapsułka ATV grupy 3 (520mg/m^2); Kapsułka ATV grupy 4 (620 mg/m^2); Grupa 5 Proszek ATV (310mg/m^2) + RTV; Grupa 6 Proszek ATV (310 mg/m^2) + RTV; Kapsułka ATV grupy 7 (205mg/m^2) + RTV; Kapsułka ATV grupy 8 (205mg/m^2) + RTV; Grupa 5A Proszek ATV (310mg/m^2) + RTV.