Atazanavir används i kombination med andra anti-HIV-läkemedel hos HIV-infekterade spädbarn, barn och ungdomar

Framsteg inom HAART för HIV-infekterade barn och ungdomar hindras av att patienten inte följer dem. Tillgängligheten av en pulverformulering och doseringsschemat en gång dagligen gör ATV till ett attraktivt medel för förbättrad följsamhet i pediatriska behandlingsregimer. Denna studie utformades för att tillhandahålla farmakokinetiska (PK) data för att vägleda doseringsrekommendationer för ATV, när den ges samtidigt med eller utan lågdos RTV-boost, till spädbarn, barn och ungdomar. Under studien övervakades säkerheten och toleransen för ATV (med eller utan lågdos RTV) noggrant och virologiska effektdata erhölls.

Det fanns två delar av denna studie. Steg I ägde rum i USA och Sydafrika och delades ytterligare in i två grupper, Del A och B. Del A-deltagare fick endast ATV och del B-deltagare fick ATV med lågdos RTV-boost. Alla deltagare fick ATV en gång om dagen med 2 andra antiretrovirala läkemedel (som inte tillhandahålls av studien). Endast i del B fick deltagarna ATV med en låg dos av RTV. Deltagarna placerades i 1 av 8 grupper (Grupp 1 till 4 för Del A; Grupper 5 till 8 för Del B) med avseende på ålder och studieläkemedelsformulering. Deltagarna i grupp 1 och 5 var spädbarn mellan åldrarna 3 månader och 1 dag (91 dagar) och 2 år (mindre än eller exakt 730 dagar) och tog ATV i pulverform. Deltagare i grupp 2, 3, 6 och 7 var barn mellan 2 år och 1 dag (731 dagar) och 13 år gamla. Grupperna 2 och 6 fick ATV i pulverform, medan grupperna 3 och 7 fick kapselformen. Patienterna i grupp 4 och 8 var ungdomar mellan 13 år och 1 dag gamla och 21 år gamla (ej 22-årsdagen) och tog ATV i kapselform. Från och med den 01/02/2008 öppnades en ny grupp, 5A för registrering. Deltagarna i grupp 5A var mellan 3 månader och 6 månader gamla och tog ATV i pulverform plus en lågdos RTV-booster.

För varje grupp började anmälan med fem deltagare per grupp. Alla deltagare utvärderades för farmakokinetik och säkerhetskriterier, och dosen av ATV justerades tills man fann en som klarade båda uppsättningarna av kriterier. Därefter registrerades ytterligare fem deltagare, med registreringen fortsatte för varje grupp när alla deltagare i den gruppen uppfyller PK-kriterierna. För grupper som får RTV (Grupp 5 till 8) måste ytterligare kriterier uppfyllas för varje dos ATV som studeras. Utöver farmakokinetik och säkerhetsutvärderingar, övervakades 24-timmars koncentrationer efter dos (Cmin) hos de första 10 deltagarna som registrerades för en dos ATV innan fler deltagare registrerades och studerades med samma dos. Observera att i protokollversion 5.0 tilläts sydafrikanska (S.A.) platser att registrera patienter i studiegrupperna 3,4,5,6,7,8. Som ett resultat av detta har studiedesignen modifierats för att ytterligare stratifiera studiegrupperna 3, 4, 5, 6, 7, 8 (vid den slutliga rekommenderade dosen), efter land, dvs. USA mot SA, så att 10 utvärderbara studiepersoner kommer att periodiseras parallellt med varje studiegrupp-landskohort.

Klinikbesök kommer att vara var 4:e vecka till och med vecka 48, sedan var 8:e vecka tills den sista deltagaren att registrera sig i studien har nått vecka 96 av sin behandling. Om en deltagare efter 56 veckor har en toxisk reaktion på en nukleosid/tid-omvänd transkriptashämmare (NRTI) i sin medicinering, kan behandlingen ändras till en annan NRTI. Vid varje besök kommer deltagarna att genomgå en fullständig medicinsk historia och fysisk undersökning, hjärtledningsutvärdering och urin- och blodinsamling. Deltagare i fertil ålder kommer att få ett graviditetstest utfört vid varje besök.

Steg II kommer endast att vara öppet för sydafrikanska försökspersoner som svarar virologiskt på behandlingen när den sista inskrivna i någon del av steg I (del A eller del B) har avslutat 96 veckors behandling (slutet av steg I). Alla sådana deltagare kommer att ges ATV i kapselform i samma dos som de fick i slutet av steg I, såväl som de andra antiretrovirala läkemedel som de fick under steg I. Steg II kommer att fortsätta tills ATV är godkänt i Sydafrika och lättillgängligt efter individuellt recept, och deltagarna kommer att ha ett studiebesök var 12:e vecka.

Observera att följande ATV-doser utvärderades oberoende för varje grupp under dossökningsstadiet baserat på beskrivningen ovan: Grupp 1 ATV-pulver (310mg/m^2, 620mg/m^2); Grupp 2 ATV-pulver (310mg/m^2, 620mg/m^2); Grupp 3 ATV-kapsel (310mg/m^2, 415mg/m^2, 520mg/m^2); Grupp 4 ATV-kapsel (310mg/m^2, 520mg/m^2, 620mg/m^2); Grupp 5 ATV-pulver + RTV (310mg/m^2); Grupp 6 ATV-pulver +RTV (310mg/m^2); Grupp 7 ATV Kapsel + RTV (310mg/m^2, 205mg/m^2); Grupp 8 ATV Kapsel + RTV (310mg/m^2, 205mg/m^2); Grupp 5A ATV-pulver + RTV (310mg/m^2). Alla dessa doseringsgrupper presenteras i deltagarflödesgrupper för att visa det totala antalet inskrivna deltagare, men endast de deltagare som registrerats vid de sista gruppdoserna presenteras i de efterföljande resultaten.

Följande grupper uppfyllde säkerhets- och farmakologiska riktlinjer som anges i protokollet: Grupperna 3,4,6,7,8. Grupperna 5 och 5A uppfyllde inte de protokolldefinierade farmakokinetiska kriterierna. Det fanns avsevärd variation mellan individer i systemisk exponering i denna åldersgrupp, så att en dosökning till 415 mg/m^2 kan ha resulterat i ATV-exponeringar större än 90 000 ng*tim/ml hos vissa barn. En ytterligare dosökning i grupperna 5 och 5A gjordes således inte ett försök.

Dessa är den slutliga dosen för varje grupp: Grupp 1 och 2 (slutdosen fastställdes inte); Grupp 3 ATV-kapsel (520mg/m^2); Grupp 4 ATV-kapsel (620mg/m^2); Grupp 5 ATV-pulver (310mg/m^2) + RTV; Grupp 6 ATV-pulver (310mg/m^2) +RTV; Grupp 7 ATV-kapsel (205mg/m^2) + RTV; Grupp 8 ATV-kapsel (205mg/m^2) + RTV; Grupp 5A ATV-pulver (310mg/m^2) + RTV.