Atazanavir utilizado en combinación con otros medicamentos contra el VIH en bebés, niños y adolescentes infectados por el VIH

Los avances en HAART para niños y adolescentes infectados por el VIH se ven obstaculizados por la falta de adherencia del paciente. La disponibilidad de una formulación en polvo y el programa de dosificación una vez al día hacen de ATV un agente atractivo para mejorar la adherencia en los regímenes de tratamiento pediátrico. Este estudio fue diseñado para proporcionar datos farmacocinéticos (PK) para guiar las recomendaciones de dosificación de ATV, cuando se administra simultáneamente con o sin dosis bajas de refuerzo de RTV, en bebés, niños y adolescentes. Durante el estudio, la seguridad y la tolerancia de ATV (con o sin dosis bajas de RTV) se monitorearon de cerca y se obtuvieron datos de eficacia virológica.

Había dos partes en este estudio. El Paso I se llevó a cabo en los Estados Unidos y Sudáfrica, y se dividieron en dos conjuntos de grupos, Partes A y B. Los participantes de la Parte A recibieron solo ATV y los participantes de la Parte B recibieron ATV con dosis bajas de refuerzo de RTV. Todos los participantes recibieron ATV una vez al día con otros 2 medicamentos antirretrovirales (no proporcionados por el estudio). Solo en la Parte B, los participantes recibieron ATV con una dosis baja de RTV. Los participantes se ubicaron en 1 de 8 grupos (Grupos 1 a 4 para la Parte A; Grupos 5 a 8 para la Parte B) con respecto a la edad y la formulación del fármaco del estudio. Los participantes en los Grupos 1 y 5 eran bebés de entre 3 meses y 1 día (91 días) y 2 años (menos de o exactamente 730 días) y tomaron ATV en forma de polvo. Los participantes de los Grupos 2, 3, 6 y 7 fueron niños entre 2 años y 1 día (731 días) y 13 años. Los grupos 2 y 6 recibieron ATV en polvo, mientras que los grupos 3 y 7 recibieron cápsulas. Los pacientes de los Grupos 4 y 8 eran adolescentes entre 13 años y 1 día y 21 años (sin incluir el 22º cumpleaños) y tomaban ATV en forma de cápsula. A partir del 02/01/2008 se abrió un nuevo grupo, 5A para la inscripción. Los participantes del Grupo 5A tenían entre 3 y 6 meses de edad y tomaron ATV en forma de polvo más una dosis baja de refuerzo de RTV.

Para cada grupo, la inscripción comenzó con cinco participantes por grupo. Se evaluó a todos los participantes en cuanto a farmacocinética y criterios de seguridad, y se ajustó la dosis de ATV hasta que se encontró uno que superaba ambos conjuntos de criterios. Luego, se inscribieron cinco participantes adicionales, y la inscripción continuó para cada grupo una vez que todos los participantes dentro de ese grupo cumplieron con los criterios de farmacocinética. Para los grupos que reciben RTV (Grupos 5 a 8), se deben cumplir criterios adicionales para cada dosis de ATV estudiada. Además de las evaluaciones de farmacocinética y seguridad, se monitorearon las concentraciones de 24 horas posteriores a la dosis (Cmin) en los primeros 10 participantes inscritos para una dosis de ATV antes de que más participantes se inscribieran y estudiaran con la misma dosis. Tenga en cuenta que en la versión 5.0 del protocolo, los sitios de Sudáfrica (S.A.) podían inscribir pacientes en los grupos de estudio 3,4,5,6,7,8. Como resultado, el diseño del estudio se modificó para estratificar aún más los grupos de estudio 3, 4, 5, 6, 7, 8 (a la dosis final recomendada), por país, es decir, EE. UU. versus S. A., de modo que 10 sujetos de estudio evaluables acumularse en paralelo a cada grupo de estudio-cohorte de países.

Las visitas a la clínica serán cada 4 semanas hasta la semana 48, luego cada 8 semanas hasta que el último participante que se inscriba en el estudio haya llegado a la semana 96 de su tratamiento. Si, después de 56 semanas, un participante tiene una reacción tóxica a un nucleósido/inhibidor de la transcriptasa inversa (NRTI) en su régimen de medicación, el régimen puede cambiarse a un NRTI diferente. En cada visita, los participantes se someterán a un historial médico completo y un examen físico, evaluación de la conducción cardíaca y recolección de orina y sangre. A las participantes en edad fértil se les realizará una prueba de embarazo en cada visita.

El Paso II solo estará abierto a sujetos sudafricanos que respondan virológicamente al tratamiento cuando el último inscrito en cualquiera de las partes del Paso I (Parte A o Parte B) haya completado 96 semanas de tratamiento (final del Paso I) . Todos estos participantes recibirán ATV en forma de cápsula en la misma dosis que recibieron al final del Paso I, así como los otros antirretrovirales que estaban recibiendo durante el Paso I. El Paso II continuará hasta que ATV sea aprobado en Sudáfrica y esté fácilmente disponible. por prescripción individual, y los participantes tendrán una visita de estudio cada 12 semanas.

Tenga en cuenta que las siguientes dosis de ATV se evaluaron de forma independiente para cada grupo durante la etapa de búsqueda de dosis según la descripción anterior: polvo de ATV del grupo 1 (310 mg/m^2, 620 mg/m^2); polvo de ATV del grupo 2 (310 mg/m^2, 620 mg/m^2); Cápsula de ATV del grupo 3 (310 mg/m^2, 415 mg/m^2, 520 mg/m^2); Cápsula de ATV del grupo 4 (310 mg/m^2, 520 mg/m^2, 620 mg/m^2); Grupo 5 ATV Polvo + RTV (310 mg/m^2); Grupo 6 ATV Polvo +RTV (310 mg/m^2); Cápsula de ATV del grupo 7 + RTV (310 mg/m^2, 205 mg/m^2); Cápsula de ATV del grupo 8 + RTV (310 mg/m^2, 205 mg/m^2); Grupo 5A ATV Polvo + RTV (310 mg/m^2). Todos estos grupos de dosificación se presentan en grupos de Flujo de participantes para mostrar el número total de participantes inscritos, pero solo los participantes inscritos en las dosis grupales finales se presentan en los resultados posteriores.

Los siguientes grupos cumplieron con las pautas de seguridad y farmacocinética especificadas en el protocolo: Grupos 3,4,6,7,8. Los grupos 5 y 5A no cumplieron con los criterios farmacocinéticos definidos por el protocolo. Hubo una considerable variabilidad entre sujetos en las exposiciones sistémicas en este grupo de edad, de modo que un aumento de la dosis a 415 mg/m^2 puede haber resultado en exposiciones a ATV superiores a 90 000 ng*h/mL en algunos niños. Por lo tanto, no se intentó un aumento adicional de la dosis en los Grupos 5 y 5A.

Estas son las dosis finales para cada grupo: Grupos 1 y 2 (No se estableció la dosis final); Cápsula de ATV del grupo 3 (520 mg/m^2); Cápsula de ATV del grupo 4 (620 mg/m^2); Polvo de ATV del grupo 5 (310 mg/m^2) + RTV; Grupo 6 ATV Polvo (310 mg/m^2) +RTV; Cápsula de ATV del grupo 7 (205 mg/m^2) + RTV; Cápsula de ATV del grupo 8 (205 mg/m^2) + RTV; Grupo 5A ATV Polvo (310 mg/m^2) + RTV.