- ICH GCP
- Реестр клинических исследований США
- Клиническое испытание NCT01225211
Изучение VX-809 отдельно и в комбинации с VX-770 у пациентов с кистозным фиброзом (МВ), гомозиготных или гетерозиготных по мутации F508del-CFTR
2 сентября 2015 г. обновлено: Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Фаза 2, многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многодозовое исследование для оценки безопасности, переносимости, эффективности, фармакокинетики и фармакодинамики монотерапии лумакафтором и комбинированной терапии лумакафтором и ивакафтором у субъектов с кистозным фиброзом, гомозиготных или гетерозиготных по Мутация F508del-CFTR
Целью данного исследования является оценка безопасности, эффективности, фармакокинетических (ФК) и фармакодинамических (ФД) эффектов люмакафтора (VX-809) отдельно и при совместном введении с ивакафтором (VX-770) у участников с муковисцидозом, гомозиготным или гетерозигот по мутации F508del-CFTR.
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Условия
Вмешательство/лечение
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
312
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
-
Adelaide, Австралия
-
Brisbane, Австралия
-
Chermside, Австралия
-
Nedlands, Австралия
-
Parkville Victoria, Австралия
-
Westmead, Австралия
-
-
-
-
-
Leuven, Бельгия
-
-
-
-
-
Berlin, Германия
-
Bochum, Германия
-
Essen, Германия
-
Koeln, Германия
-
-
Thueringen
-
Jena, Thueringen, Германия
-
-
-
-
-
Auckland, Новая Зеландия
-
Christchurch, Новая Зеландия
-
-
-
-
-
London, Соединенное Королевство
-
-
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Соединенные Штаты
-
-
Alaska
-
Anchorage, Alaska, Соединенные Штаты
-
-
California
-
La Jolla, California, Соединенные Штаты
-
Long Beach, California, Соединенные Штаты
-
Palo Alto, California, Соединенные Штаты
-
Sacramento, California, Соединенные Штаты
-
-
Colorado
-
Denver, Colorado, Соединенные Штаты
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Соединенные Штаты
-
-
Florida
-
Miami, Florida, Соединенные Штаты
-
Orlando, Florida, Соединенные Штаты
-
Tampa, Florida, Соединенные Штаты
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Соединенные Штаты
-
-
Idaho
-
Boise, Idaho, Соединенные Штаты
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Соединенные Штаты
-
-
Iowa
-
Iowa City, Iowa, Соединенные Штаты
-
-
Kansas
-
Kansas City, Kansas, Соединенные Штаты
-
-
Kentucky
-
Lexington, Kentucky, Соединенные Штаты
-
-
Louisiana
-
New Orleans, Louisiana, Соединенные Штаты
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Соединенные Штаты
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Соединенные Штаты
-
-
Missouri
-
St. Louis, Missouri, Соединенные Штаты
-
-
Nebraska
-
Omaha, Nebraska, Соединенные Штаты
-
-
New Hampshire
-
Lebanon, New Hampshire, Соединенные Штаты
-
-
New York
-
Buffalo, New York, Соединенные Штаты
-
New Hyde Park, New York, Соединенные Штаты
-
New York, New York, Соединенные Штаты
-
Rochester, New York, Соединенные Штаты
-
Syracuse, New York, Соединенные Штаты
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Соединенные Штаты
-
-
Ohio
-
Akron, Ohio, Соединенные Штаты
-
Cleveland, Ohio, Соединенные Штаты
-
Columbus, Ohio, Соединенные Штаты
-
-
Oklahoma
-
Oklahoma City, Oklahoma, Соединенные Штаты
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Соединенные Штаты
-
Pittsburg, Pennsylvania, Соединенные Штаты
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Соединенные Штаты
-
-
South Carolina
-
Charleston, South Carolina, Соединенные Штаты
-
-
South Dakota
-
Sioux Falls, South Dakota, Соединенные Штаты
-
-
-
-
-
Paris, Франция
-
-
Rhone
-
Pierre Benite Cedex, Rhone, Франция
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Участники мужского или женского пола с подтвержденным диагнозом CF
- Должна иметь мутацию F508del-CFTR как минимум на 1 аллеле.
- ОФВ1 выше, чем равный (>=) 40% прогнозируемой нормы для возраста, пола и роста (стандарты Кнудсона) (группа 1, 2 и 3); ОФВ1 40-90% от прогнозируемого нормального значения для возраста, пола и роста (стандарты Ханкинсона (группа 4)
- Участницы детородного возраста и ведущие половую жизнь должны соответствовать требованиям контрацепции.
Критерий исключения:
- История любого заболевания или состояния, которое, по мнению исследователя, может исказить результаты исследования или создать дополнительный риск при введении исследуемого препарата участнику (например, цирроз печени с портальной гипертензией).
- острое заболевание, включая острую инфекцию верхних или нижних дыхательных путей, легочное обострение или изменение терапии (включая антибиотики) легочного заболевания в течение 14 дней (группа 1, 2 и 3) или 28 дней (группа 4) до получения первой дозы исследуемого препарата. лекарство.
- История солидных органов или гематологической трансплантации.
- История злоупотребления алкоголем или наркомании в прошлом году, включая каннабис, кокаин и опиаты.
- Продолжающееся участие в другом терапевтическом клиническом исследовании или предшествующее участие в исследовании исследуемого препарата без соответствующего вымывания
- беременные или кормящие самки; женщины детородного возраста, которые не желают или не могут использовать приемлемый метод негормональной контрацепции
- Участники, зарегистрированные в когорте 1 или когорте 2, не будут иметь права на участие в когорте 3.
- Текущее или предшествующее участие в исследовании исследуемого препарата в течение 30 дней после визита для скрининга
- Гетерозиготные участники, участвовавшие в когорте 2 и соответствующие критериям приемлемости для когорты 4, могут участвовать в когорте 4.
- Признаки помутнения хрусталика или катаракты, выявленные при офтальмологическом обследовании (только когорта 4)
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Факторное присвоение
- Маскировка: Тройной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
---|---|
Плацебо Компаратор: Группа 1: плацебо
Участники, гомозиготные (HO) по мутации гена трансмембранного регулятора проводимости F508del-CF (CFTR), получали плацебо, соответствующее люмакафтору, один раз в день (qd) (с 1 по 14 день), а затем плацебо, совместимое с lumacaftor, qd в комбинации с плацебо, соответствующего ivacaftor, каждые 12 часов. (q12h) (с 15 по 21 день).
|
Соответствующая таблетка плацебо.
Соответствующая таблетка плацебо.
|
Экспериментальный: Группа 1: LUM 200 мг 1 раз в день/LUM 200 мг 1 раз в день + IVA 150 мг каждые 12 часов
Участники, гомозиготные по мутации F508del-CFTR, получали 200 миллиграмм (мг) люмакафтора (LUM) один раз в день (с 1 по 14 день), а затем 200 мг люмакафтора 1 раз в день в сочетании со 150 мг ивакафтора (IVA) каждые 12 часов (с 15 по 15 день). День 21).
|
Планшет
Другие имена:
Таблетка.
Другие имена:
|
Экспериментальный: Группа 1: LUM 200 мг 1 раз в день/LUM 200 мг 1 раз в день + IVA 250 мг каждые 12 часов
Участники, гомозиготные по мутации F508del-CFTR, получали 200 мг лумакафтора один раз в день (с 1 по 14 день), а затем 200 мг люмакафтора 1 раз в день в сочетании с 250 мг ивакафтора каждые 12 часов (с 15 по 21 день).
|
Планшет
Другие имена:
Таблетка.
Другие имена:
|
Плацебо Компаратор: Когорта 2 и 3: плацебо (HO и HE)
Участники, гомозиготные или гетерозиготные по мутации F508del-CFTR, получали плацебо, соответствующее люмакафтору, один раз в день (с 1 по 28 день), а затем плацебо, совместимое с ливакафтором, в комбинации с плацебо, совместимое с ивакафтором, каждые 12 часов (с 29 по 56 день).
|
Соответствующая таблетка плацебо.
Соответствующая таблетка плацебо.
|
Экспериментальный: Когорта 2: LUM 200 мг 1 раз в сутки/LUM 200 мг 1 раз в сутки+IVA 250 мг каждые 12 ч (HO)
Участники, гомозиготные по мутации F508del-CFTR, получали 200 мг лумакафтора один раз в день (с 1 по 28 день), а затем 200 мг лумакафтора 1 раз в день в сочетании с 250 мг ивакафтора каждые 12 часов (с 29 по 56 день).
|
Планшет
Другие имена:
Таблетка.
Другие имена:
|
Экспериментальный: Когорта 2: LUM 400 мг 1 раз в сутки/LUM 400 мг 1 раз в сутки+IVA 250 мг каждые 12 ч (HO)
Участники, гомозиготные по мутации F508del-CFTR, получали 400 мг лумакафтора один раз в день (с 1 по 28 день), а затем 400 мг лумакафтора 1 раз в день в сочетании с 250 мг ивакафтора каждые 12 часов (с 29 по 56 день).
|
Планшет
Другие имена:
Таблетка.
Другие имена:
|
Экспериментальный: Когорта 2: LUM 600 мг 1 раз в сутки/LUM 600 мг 1 раз в сутки+IVA 250 мг каждые 12 ч (HO&HE)
Участники, гомозиготные или гетерозиготные по мутации F508del-CFTR, получали 600 мг лумакафтора один раз в день (с 1 по 28 день), а затем 600 мг лумакафтора 1 раз в день в сочетании с 250 мг ивакафтора каждые 12 часов (с 29 по 56 день).
|
Планшет
Другие имена:
Таблетка.
Другие имена:
|
Экспериментальный: Группа 3: LUM 400 мг каждые 12 часов/LUM 400 мг каждые 12 часов + IVA 250 мг каждые 12 часов (HO)
Участники, гомозиготные по мутации F508del-CFTR, получали 400 мг только лумакафтора каждые 12 часов (с 1 по 28 день), а затем 400 мг лумакафтора каждые 12 часов в сочетании с 250 мг ивакафтора каждые 12 часов (с 29 по 56 день).
|
Планшет
Другие имена:
Таблетка.
Другие имена:
|
Плацебо Компаратор: Когорта 4: плацебо
Участники, гетерозиготные по мутации F508del-CFTR, получали плацебо, соответствующее люмакафтору, в комбинации с плацебо, совместимому с ивакафтором, каждые 12 часов (с 1 по 56 день).
|
Соответствующая таблетка плацебо.
Соответствующая таблетка плацебо.
|
Экспериментальный: Группа 4: LUM 400 мг каждые 12 часов + IVA 250 мг каждые 12 часов
Участники, гетерозиготные по мутации F508del-CFTR, получали 400 мг люмакафтора каждые 12 часов в сочетании с 250 мг ивакафтора каждые 12 часов (с 1 по 56 день).
|
Планшет
Другие имена:
Таблетка.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
---|---|---|
Когорта 1: Безопасность и переносимость на основе нежелательных явлений (НЯ)
Временное ограничение: Группа 1: с 1-го дня до 28 дней после последней дозы (последняя доза = 21-й день)
|
НЯ: любое неблагоприятное медицинское происшествие у участника во время исследования; независимо от отношения к лечению.
Это включает в себя любое новое событие или предыдущее состояние, серьезность или частота которых увеличились после получения информированного согласия.
НЯ включает серьезные НЯ (СНЯ), а также не-СНЯ.
СНЯ (подмножество НЯ): медицинское событие или состояние, подпадающее под любую из следующих категорий, независимо от его связи с исследуемым препаратом: смерть, опасные для жизни нежелательные явления, госпитализация в стационаре/продление госпитализации, стойкая/значительная инвалидность или нетрудоспособность, врожденная аномалия/врожденный порок, серьезное медицинское событие.
Сообщается о количестве участников с НЯ и СНЯ.
НЯ, которые начались во время/после первоначального приема исследуемого препарата или усилились по степени тяжести после первоначального приема исследуемого препарата, считаются возникающими при лечении.
Результаты представлены отдельно для периода монотерапии (период 1: с 1-го по 14-й день) и периода комбинированной терапии (период 2: с 15-го по 21-й день).
|
Группа 1: с 1-го дня до 28 дней после последней дозы (последняя доза = 21-й день)
|
Когорта 2 и 3: Безопасность и переносимость на основе нежелательных явлений (НЯ)
Временное ограничение: Когорта 2 и 3: с 1-го дня до 28 дней после последней дозы (последняя доза = 56-й день)
|
Подробное описание представлено в разделе «Показатель результатов 1». Результаты сообщаются отдельно для периода монотерапии (период 1: с 1-го по 28-й день) и периода комбинированной терапии (период 2: с 29-го по 56-й день).
|
Когорта 2 и 3: с 1-го дня до 28 дней после последней дозы (последняя доза = 56-й день)
|
Когорта 4: Безопасность и переносимость оценивались по количеству участников с НЯ и СНЯ
Временное ограничение: Группа 4: с 1-го дня до 28 дней после последней дозы (последняя доза = 56-й день)
|
НЯ и СНЯ определены в итоговом показателе 1.
|
Группа 4: с 1-го дня до 28 дней после последней дозы (последняя доза = 56-й день)
|
Когорта 1: абсолютное изменение содержания хлоридов в поте с 14-го дня на 21-й день
Временное ограничение: Когорта 1: День 14, День 21
|
Когорта 1: День 14, День 21
|
|
Когорта 2 и 3: абсолютное изменение содержания хлоридов в поте с 28-го дня на 56-й день.
Временное ограничение: Когорта 2 и 3: День 28, День 56
|
Когорта 2 и 3: День 28, День 56
|
|
Когорта 4: Абсолютное изменение по сравнению с исходным уровнем прогнозируемого объема форсированного выдоха в процентах за 1 секунду (ppFEV1) на 56-й день
Временное ограничение: Когорта 4: исходный уровень, день 56
|
ОФВ1 — это объем воздуха, который можно принудительно выдохнуть за одну секунду после полного вдоха.
ppFEV1 (прогнозируемый для возраста, пола и роста) рассчитывали по методу Ханкинсона.
|
Когорта 4: исходный уровень, день 56
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
---|---|---|
Когорта 1: Абсолютное изменение по сравнению с исходным уровнем содержания хлоридов в поте на 14-й день
Временное ограничение: Когорта 1: Исходный уровень, 14-й день
|
Когорта 1: Исходный уровень, 14-й день
|
|
Когорта 2 и 3: абсолютное изменение хлорида пота по сравнению с исходным уровнем на 14-й день
Временное ограничение: Когорта 2: Исходный уровень, 14-й день
|
Когорта 2: Исходный уровень, 14-й день
|
|
Когорта 4: Абсолютное изменение по сравнению с исходным уровнем содержания хлоридов в поте на 56-й день
Временное ограничение: Когорта 4: исходный уровень, день 56
|
Когорта 4: исходный уровень, день 56
|
|
Когорта 1: абсолютное изменение ОФВ1 с 14-го дня на 21-й день
Временное ограничение: Когорта 1: День 14, День 21
|
ОФВ1 — это объем воздуха, который можно принудительно выдохнуть за одну секунду после полного вдоха.
|
Когорта 1: День 14, День 21
|
Когорта 1: абсолютное изменение ppFEV1 с 14-го дня на 21-й день
Временное ограничение: Когорта 1: День 14, День 21
|
ОФВ1 и ппОФВ1 определены в критерии конечного результата 6.
|
Когорта 1: День 14, День 21
|
Когорта 2 и 3: абсолютное изменение с 28-го дня в ppFEV1 на 56-й день
Временное ограничение: Когорта 2 и 3: День 28, День 56
|
ОФВ1 и ппОФВ1 определены в критерии конечного результата 6.
|
Когорта 2 и 3: День 28, День 56
|
Когорты 2 и 3: относительное изменение с 28-го дня в ppFEV1 на 56-й день
Временное ограничение: Когорта 2 и 3: День 28, День 56
|
ОФВ1 и ппОФВ1 определены в критерии конечного результата 6.
|
Когорта 2 и 3: День 28, День 56
|
Когорта 2 и 3: абсолютное изменение ppFEV1 по сравнению с исходным уровнем на 28-й и 56-й день.
Временное ограничение: Когорта 2 и 3: исходный уровень, дни 28 и 56.
|
ОФВ1 и ппОФВ1 определены в критерии конечного результата 6.
|
Когорта 2 и 3: исходный уровень, дни 28 и 56.
|
Когорта 2 и 3: относительное изменение по сравнению с исходным уровнем ОФВ1 на 28-й и 56-й день.
Временное ограничение: Когорта 2 и 3: исходный уровень, дни 28 и 56.
|
ОФВ1 и ппОФВ1 определены в критерии конечного результата 6.
|
Когорта 2 и 3: исходный уровень, дни 28 и 56.
|
Когорта 4: относительное изменение относительно исходного уровня в процентах от прогнозируемого ОФВ1 на 56-й день
Временное ограничение: Когорта 4: исходный уровень, день 56
|
ОФВ1 и ппОФВ1 определены в критерии конечного результата 6.
|
Когорта 4: исходный уровень, день 56
|
Когорта 2 и 3: абсолютное изменение по сравнению с 28-м днем оценки респираторной области по пересмотренному опроснику по муковисцидозу (CFQ-R) на 56-й день
Временное ограничение: Когорта 2 и 3: День 28, День 56
|
CFQ-R — это подтвержденный результат, о котором сообщают участники, измеряющий качество жизни, связанное со здоровьем, у субъектов с муковисцидозом.
Респираторная область оценивала респираторные симптомы (например, кашель, заложенность носа, свистящее дыхание), диапазон баллов: 0-100; более высокие баллы указывают на меньшее количество симптомов и лучшее качество жизни, связанное со здоровьем.
|
Когорта 2 и 3: День 28, День 56
|
Когорта 4: абсолютное изменение по сравнению с исходным уровнем оценки респираторного домена CFQ-R на 56-й день
Временное ограничение: Когорта 4: исходный уровень, день 56
|
Респираторный домен CFQ-R определен в Оценке результатов 17.
|
Когорта 4: исходный уровень, день 56
|
Когорта 4: Абсолютное изменение индекса массы тела (ИМТ) по сравнению с исходным уровнем на 56-й день
Временное ограничение: Когорта 4: исходный уровень, день 56
|
ИМТ был определен как вес в килограммах (кг), разделенный на рост * рост в квадратных метрах (м ^ 2).
|
Когорта 4: исходный уровень, день 56
|
Когорта 4: абсолютное изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем на 56-й день
Временное ограничение: Когорта 4: исходный уровень, день 56
|
Когорта 4: исходный уровень, день 56
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Southern KW, Murphy J, Sinha IP, Nevitt SJ. Corrector therapies (with or without potentiators) for people with cystic fibrosis with class II CFTR gene variants (most commonly F508del). Cochrane Database Syst Rev. 2020 Dec 17;12(12):CD010966. doi: 10.1002/14651858.CD010966.pub3.
- Rowe SM, McColley SA, Rietschel E, Li X, Bell SC, Konstan MW, Marigowda G, Waltz D, Boyle MP; VX09-809-102 Study Group. Lumacaftor/Ivacaftor Treatment of Patients with Cystic Fibrosis Heterozygous for F508del-CFTR. Ann Am Thorac Soc. 2017 Feb;14(2):213-219. doi: 10.1513/AnnalsATS.201609-689OC.
- Boyle MP, Bell SC, Konstan MW, McColley SA, Rowe SM, Rietschel E, Huang X, Waltz D, Patel NR, Rodman D; VX09-809-102 study group. A CFTR corrector (lumacaftor) and a CFTR potentiator (ivacaftor) for treatment of patients with cystic fibrosis who have a phe508del CFTR mutation: a phase 2 randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2014 Jul;2(7):527-38. doi: 10.1016/S2213-2600(14)70132-8. Epub 2014 Jun 24.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования
1 октября 2010 г.
Первичное завершение (Действительный)
1 апреля 2014 г.
Завершение исследования (Действительный)
1 апреля 2014 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
15 октября 2010 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
19 октября 2010 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
20 октября 2010 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оценивать)
5 октября 2015 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
2 сентября 2015 г.
Последняя проверка
1 сентября 2015 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания пищеварительной системы
- Патологические процессы
- Заболевания дыхательных путей
- Легочные заболевания
- Младенец, Новорожденный, Болезни
- Генетические заболевания, врожденные
- Заболевания поджелудочной железы
- Фиброз
- Муковисцидоз
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Модуляторы мембранного транспорта
- Агонисты хлоридных каналов
- Ивакафтор
Другие идентификационные номера исследования
- VX09-809-102
- 2010-020413-90 (Номер EudraCT)
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .
Клинические исследования Лумакафтор Плацебо
-
University of FloridaЗавершенныйАпноэ сна, обструктивное | ХрапСоединенные Штаты
-
Centre Hospitalier Universitaire de Saint EtienneЗавершенный
-
PfizerЗавершенныйАтопический дерматитКитай, Япония, Корея, Республика
-
Tasly Pharmaceutical Group Co., LtdНеизвестныйСиндром раздраженного кишечника с диареейКитай
-
Guang'anmen Hospital of China Academy of Chinese...НеизвестныйИшемическая болезнь сердца | Нестабильная стенокардия | Синдром застоя кровиКитай
-
University Hospital, Clermont-FerrandРекрутингОральный мукозитФранция
-
Carmel Medical CenterЗавершенный
-
Henan University of Traditional Chinese MedicineJiangsu Province Hospital of Traditional Chinese MedicineНеизвестныйХроническое обструктивное заболевание легкихКитай
-
Universidad Francisco de VitoriaЗавершенныйПищевая добавка | Спортивная производительностьИспания
-
TakedaЗавершенныйХроническая бессонницаСоединенные Штаты