Иммуномодуляция in situ с помощью CDX-301, лучевой терапии, CDX-1140 и поли-ICLC у пациентов с нерезектабельными и метастатическими солидными опухолями

Критерии включения:

• Иметь клинически или патологоанатомически подтвержденный диагноз нерезектабельной и метастатической меланомы или рака молочной железы HER2/neu (-) без вариантов радикального лечения.
• Нерезектабельное заболевание, подлежащее облучению и введению лекарственных средств, должно располагаться в молочной железе, дерме или подкожной клетчатке, но не в области головы и шеи, подногтевой или подошвенной области, на глубине до 5 см и по самой длинной оси опухоли 2- 7 сантиметров.
• Метастатическое заболевание должно быть измерено в соответствии с критериями irRECIST.
• У пациента должно быть поражение, которое можно подвергнуть биопсии, и он готов пройти процедуру в рамках протокола.
• Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1.
• Участники с детородным потенциалом и мужчины должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции (например, гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Для пациентов с лучевой терапией на ту же сторону грудной клетки/молочной железы в анамнезе он/она будет иметь право на участие, только если общая доза на грудную стенку составляет менее 60 Гр, если она была проведена более чем за 6 месяцев до запланированного повторного лечения.
• Пациенту требуется применение лучевой терапии к целевому поражению для смягчения симптомов и/или достижения местного контроля в рамках стандартного лечения, которое онколог-радиолог сочтет целесообразным.
• Пациенты должны согласиться на облучение опухоли.
• Любая разрешенная линия терапии, рентгенологически или клинически подтвержденное прогрессирование предшествующей терапии

• Должна быть адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Тромбоциты >= 100 000/мкл
  • Гемоглобин >= 8,0 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
  • Общий билирубин = < 1,5 X установленного верхнего предела нормы (ВГН)
  • Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X институциональной ВГН.
  • Креатинин = < 1,5 X ВГН ИЛИ клиренс креатинина > = 50 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта для пациентов с уровнем креатинина выше ВГН.
• Участник или законный представитель должен понимать исследовательский характер этого исследования и подписать утвержденную Независимым комитетом по этике/Институциональным наблюдательным советом форму письменного информированного согласия до получения какой-либо процедуры, связанной с исследованием.
• Пациенты должны согласиться на инъекции CDX-301, CDX-1140 и поли-ICLC.
• Пациенты должны согласиться на соответствующий клинический мониторинг для получения исследуемых схем.
• Пациенты должны дать согласие на фотографии опухолей и использование фотографий для публикации.
• У пациентов должно быть место введения для всех инъекций, которое не должно иметь потенциально осложняющих дерматологических состояний, таких как сыпь, и не должно располагаться в области, где потенциально может быть нарушена целостность дренирующего лимфатического узла (т. выполненные ранее).

Критерий исключения:

• Пациенты, которые в настоящее время лечатся системными иммунодепрессантами, включая стероиды, не могут участвовать в исследовании до истечения 3 недель после отмены иммуносупрессивной терапии. (ингаляционные стероиды разрешены)
• Пациенты с HER2+ раком молочной железы
• Одновременное применение таргетной терапии, включая CDK4/6, mTOR, PIK3CA, PARP, BRAF, ингибиторы MEK или химиотерапию (допускается эндокринная терапия).
• Таргетная терапия, включая CDK4/6, mTOR, PIK3CA, PARP, BRAF, ингибиторы MEK, химиотерапию, лучевую терапию или иммунотерапию в течение 3 недель до первого введения исследуемого агента. (допускается эндокринная терапия).
• Пациенты с активным или историей аутоиммунного заболевания или историей трансплантации
• Пациенты с (неинфекционным) пневмонитом/интерстициальным заболеванием легких в анамнезе, включая пневмонит 1 степени (бессимптомный; только клинические или диагностические наблюдения; вмешательство не показано).
• Пациенты с предшествующим анамнезом острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) или известными аберрациями FLT3
• Беременные или кормящие женщины-участницы.
• Нежелание или неспособность следовать требованиям протокола.
• Пациенты с известными серьезными расстройствами настроения. (Диагноз большой депрессии является исключением: другие стабильные расстройства настроения, получающие стабильную терапию в течение > 6 месяцев или не требующие терапии, могут быть разрешены после консультации с главным исследователем [ИП]).

• Кардиологические факторы риска, в том числе:

  • Пациенты, перенесшие сердечные события (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда или ишемию) в течение 3 месяцев после подписания согласия.
  • Пациенты с классификацией III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Пациенты с воспалительным раком молочной железы или увеальной меланомой.
• Пациенты с неконтролируемыми заболеваниями, кроме рака, могут быть исключены, если после консультации с PI и исследовательской группой будет решено, что это может повлиять на эффективность или токсичность лечения.
• Доказательства текущего злоупотребления наркотиками или алкоголем или психического расстройства, которые, по мнению исследователя, препятствуют завершению протокольной терапии или последующему наблюдению. Специальное тестирование не требуется, однако может быть проведено по клиническим показаниям.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает участника неподходящим кандидатом для получения исследуемого препарата.
• Участники с симптоматическими известными метастазами в головной мозг менее 4 недель после лучевой терапии должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Другие инвазивные виды рака, диагностированные < 3 лет назад и требующие системного лечения. Если диагностирован другой инвазивный рак >= 3 лет, должно быть полное выздоровление от всех системных токсических эффектов, кроме невропатии и алопеции.
• Живые вакцины в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения и во время участия в испытании. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/опоясывающего лишая, желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа.
• Имеет известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
• Имеет известный активный гепатит B (например, поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] реактивный) или гепатит C (например, обнаружен вирус гепатита C [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный]).
• Текущее использование антикоагулянтов (варфарин, гепарин, прямые ингибиторы тромбина) в терапевтических дозах.
• Пациенты, перенесшие инсульт/ТИА и ТГВ/ТЭЛА в течение последних 12 месяцев.

• Пациенты с риском надвигающегося висцерального криза печени и легких, как указано ниже, или любое состояние, которое, по мнению основного лечащего онколога пациента, считает участника неподходящим кандидатом для получения исследуемого препарата:

  • Висцеральный криз печени возникает при очень быстром повышении уровня билирубина (более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы) без наличия синдрома Жильбера (например, синдрома Мейленграхта) или обструкции желчевыводящих путей.
  • Висцеральный криз легких можно предположить, когда одышка в покое нарастает быстрее и не может купироваться плевральным дренажем.
• Пациенты с предыдущей историей внутриопухолевой иммунотерапии, включая T-VEC (Talimogene laherparepvec).