VKORC1 och CYP2C9 genpolymorfismer och warfarinhantering

Långtidsantikoagulationsbehandling med warfarin rekommenderas för patienter med förmaksflimmer/fladder (AF), vänster förmakstrombos, djup ventrombos (DVT), pulmonell tromboemboli (PE), mekanisk hjärtklaffsersättning, kardiomyopati och ischemisk stroke. Warfarin, ett kumarinderivat, ger en antikoagulerande effekt genom att interferera med vitamin K 2,3 epoxidreduktas (VKOR) enzymet och y-karboxylering av vitamin K-beroende koaguleringsfaktorer såsom II, VII, IX och X. Hanteringen av warfarinbehandling är dock komplicerad med interindividuella skillnader i läkemedelssvar, fördröjd effektstart, svårigheter med reversering och ett snävt terapeutiskt fönster som leder till ökad risk för livshotande hemorragiska biverkningar eller tromboembolism. Dessutom, för att fastställa säker och effektiv laddningsdos under den tidiga fasen av behandlingen och underhållsdoser kräver frekvent laboratorieövervakning och justeringar för att kompensera för förändringar i patienternas ålder, kroppsstorlek, vitamin K-intag genom kosten, sjukdomstillstånd, samsjukligheter, användning av andra mediciner och patientspecifika genetiska faktorer.

Dålig antikoagulantiakontroll kan orsaka dödliga komplikationer såsom tromboembolism vid underbehandling eller blödning med överdriven antikoagulering. Faktum är att risken för allvarliga blödningar hos patienter på warfarin är mellan 1 % och 5 % per år. Att identifiera det optimala terapeutiska intervallet och hantera terapidosen för att uppnå maximal tid inom terapeutiskt intervall är två av de viktigaste bestämningsfaktorerna för terapeutisk effektivitet och för att minska risken för blödning. För närvarande har det gjorts betydande ansträngningar för att förbättra säkerheten för warfarin-antikoagulationsterapi. Nyligen genomförda farmakogenetiska studier av warfarin har till stor del fokuserat på två kandidatgener: CYP2C9, ansvarig för warfarinmetabolism, och VKORC1, som kodar för vitamin K-epoxidreduktas, platsen för warfarinverkan. Aktuella bevis är tydliga att polymorfismer i antingen CYP2C9 eller VKORC1 påverkar warfarinkänsligheten.

Vi syftade till att använda farmakogenetisk information i klinisk praxis som kan leda till snabb, effektiv och säker warfarindosering i denna observationella prospektiva studie. I detta sammanhang planerar vi att utveckla en algoritm för att uppskatta lämplig warfarindos som är baserad på både kliniska och genetiska data från den turkiska studiepopulationen. Denna studie är unik och undersöker inte bara kliniska faktorer, demografiska variabler, CYP2C9 och VKORC1 genvariationer som bidrar till variationen mellan patienter i doskrav för warfarin utan inkluderar även trombogene singelnukleotidpolymorfismer (SNP) i samma patientpopulation. Således skulle warfarin vara ett bra exempel genom att vara det första kardiovaskulära läkemedlet för farmakogenetiskt guidade "personlig medicin"-applikationer.