Polimorfismi genici VKORC1 e CYP2C9 e gestione del warfarin

La terapia anticoagulante a lungo termine con warfarin è raccomandata per i pazienti con fibrillazione/flutter atriale (FA), trombo atriale sinistro, trombosi venosa profonda (TVP), tromboembolia polmonare (EP), sostituzione meccanica della valvola cardiaca, cardiomiopatia e ictus ischemico. Il warfarin, un derivato cumarinico, produce un effetto anticoagulante interferendo con l'enzima della vitamina K 2,3 epossido reduttasi (VKOR) e con la γ-carbossilazione dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K come II, VII, IX e X. Tuttavia, la gestione della terapia con warfarin è complicata dalle differenze interindividuali nella risposta al farmaco, dall'insorgenza ritardata dell'azione, dalla difficoltà di inversione e da una ristretta finestra terapeutica che comporta un aumento del rischio di eventi avversi emorragici potenzialmente letali o di tromboembolia. Inoltre, al fine di determinare la dose di carico sicura ed efficace durante la fase iniziale della terapia e le dosi di mantenimento richiedono frequenti monitoraggi di laboratorio e aggiustamenti per compensare i cambiamenti nell'età dei pazienti, dimensioni corporee, assunzione di vitamina K attraverso la dieta, stato della malattia, comorbidità, concomitante uso di altri farmaci e fattori genetici specifici del paziente.

Uno scarso controllo anticoagulante può causare complicanze fatali come tromboembolia in caso di trattamento insufficiente o sanguinamento in caso di eccessiva terapia anticoagulante. Infatti, il rischio di sanguinamento maggiore nei pazienti trattati con warfarin è compreso tra l'1% e il 5% all'anno. L'identificazione dell'intervallo terapeutico ottimale e la gestione della dose della terapia per raggiungere il tempo massimo nell'intervallo terapeutico sono due dei fattori determinanti più importanti dell'efficacia terapeutica e della riduzione del rischio emorragico. Attualmente, sono stati compiuti notevoli sforzi per migliorare la sicurezza della terapia anticoagulante con warfarin. Recenti studi di farmacogenetica del warfarin si sono in gran parte concentrati su due geni candidati: CYP2C9, responsabile del metabolismo del warfarin, e VKORC1, che codifica per la vitamina K epossido reduttasi, il sito di azione del warfarin. L'evidenza attuale è chiara che i polimorfismi in CYP2C9 o VKORC1 influenzano la sensibilità al warfarin.

Abbiamo mirato a utilizzare le informazioni farmacogenetiche nella pratica clinica che possono portare a un dosaggio rapido, efficiente e sicuro di warfarin in questo studio prospettico osservazionale. In questo contesto, intendiamo sviluppare un algoritmo per stimare la dose appropriata di warfarin basato su dati clinici e genetici della popolazione turca oggetto di studio. Questo studio è unico non solo per indagare i fattori clinici, le variabili demografiche, le variazioni del gene CYP2C9 e VKORC1 che contribuiscono alla variabilità tra i pazienti nei requisiti di dose per warfarin, ma include anche i polimorfismi trombogenici a singolo nucleotide (SNP) nella stessa popolazione di pazienti. Pertanto, il warfarin sarebbe un buon esempio essendo il primo farmaco cardiovascolare per applicazioni di "medicina personalizzata" guidate dalla farmacogenetica.