Klinisk prövning av OPB-111077 hos patienter med återfall eller refraktär akut myeloisk leukemi

Den optimala hanteringen av återfall av AML hos patienter som inte är kandidater för HSCT har ännu inte definierats. Med tanke på den medianålder vid vilken AML diagnostiseras och den höga incidensen av återfall och signifikanta toxiciteter i samband med standardinduktionskemoterapi med intensiv remission, behövs nya behandlingsalternativ för att optimera AML-resultaten. Ändringar i ämnesomsättningen är avgörande vid akut myeloid leukemi (AML); dessutom har leukemiceller höga krav på energi och hög basal metabolism. Av denna anledning antog vi att avregleringar av energimetabolism och mitokondrier kunde spela en central roll i AML. OPB-111077, en ny förening med låg molekylvikt som upptäckts av Otsuka Pharmaceutical Co, Ltd, är ett nytt läkemedel som riktar sig mot cancercellers metabolism och STAT3 och utvecklas som ett oralt aktivt antitumörmedel för behandling av olika cancerformer. Tillräckliga prekliniska studier har visat dess aktivitet i flera typer av tumörer och speciellt vid AML. Även om deras aktivitet i en fas I-studie har varit liten i en grupp solid tumör, kan vi hypostata att detta läkemedel skulle kunna vara mer effektivt i tumörceller med ett högt proliferativt index som AML.

Detta är en öppen klinisk fas Ib-dosupptrappningsstudie för att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av oral OPB-111077 i AML-recidiv eller refraktär mot kemoterapipatienter. OPB-111077 kommer att administreras oralt enligt ett dosschema en gång dagligen.

Denna öppna, icke-randomiserade studie kommer att bestå av 2 steg. Ett dosökningssteg kommer att karakterisera säkerheten, tolerabiliteten och MTD för OPB-111077. Därefter kommer ett expansionssteg att ytterligare utvärdera säkerheten och antitumöraktiviteten hos OPB-111077 vid AML som återfaller eller är refraktär mot kemoterapi. Den totala svarsfrekvensen för OPB-11077 vid akut myeloid leukemi och dess korrelation med ex-vivo PharmaFlow PM-testet kommer också att bedömas.

Registrering till expansionskohorten kommer att börja efter fastställande av MTD.

OPB-111077 rekommenderad dos för expansionskohort kommer att definieras under fas I som MTD. Dosökning inom patienten är inte tillåten vid någon tidpunkt av studien.

Patienter kommer att inkluderas i studien efter undertecknat informerat samtycke och kommer att följa studieprocedurer.

Två dosscheman kommer att användas:

• Nivå 1: 200 mg dagligen
• Nivå 2: 250 mg dagligen Startdosnivån för oral OPB-111077 kommer att vara 200 mg od. Ett 3 + 3 dosökningsschema kommer att användas.

Minst 3 patienter kommer initialt att registreras per kohort. DLT kommer att bedömas under DLT-utvärderingsfönstret på 28 dagar efter den första dosen av OPB-111077. Patienter som drar sig tillbaka eller dras ur studien innan de slutfört DLT-bedömningsfönstret av andra skäl än en DLT kommer inte att anses vara utvärderbara för DLT och kommer att ersättas.

DLT kommer att bedömas under DLT-utvärderingsfönstret på 28 dagar efter den första dosen av OPB-111077. Patienter som drar sig tillbaka eller dras ur studien innan de slutfört DLT-bedömningsfönstret av andra skäl än en DLT kommer inte att anses vara utvärderbara för DLT och kommer att ersättas.