Klinisk forsøg med OPB-111077 hos patienter med recidiverende eller refraktær akut myeloid leukæmi

Den optimale håndtering af recidiverende AML hos patienter, der ikke er kandidater til HSCT, er endnu ikke afgrænset. I betragtning af den gennemsnitlige alder, hvor AML er diagnosticeret, og den høje forekomst af tilbagefald og signifikant toksicitet forbundet med standard intensiv remission induktionskemoterapi, er der behov for nye behandlingsmuligheder for at optimere AML-resultaterne. Ændringer i stofskiftet er kritiske ved akut myeloid leukæmi (AML); desuden har leukæmiceller høje krav til energi og højt basalstofskifte. Af denne grund antog vi, at dereguleringer af energimetabolisme og mitokondrier kunne spille en central rolle i AML. OPB-111077, en ny lavmolekylær forbindelse opdaget af Otsuka Pharmaceutical Co, Ltd, er en ny klasse lægemiddel rettet mod cancercellemetabolisme og STAT3 og udvikles som et oralt aktivt antitumormiddel til behandling af forskellige kræftformer. Tilstrækkelige prækliniske undersøgelser har vist dets aktivitet i flere typer af tumorer og især ved AML. Selvom deres aktivitet i en fase I-undersøgelse har været lille i en gruppe solid tumor, kan vi hypostatisere, at dette lægemiddel kunne være mere effektivt i tumorceller med et højt proliferativt indeks som AML.

Dette er et åbent klinisk fase Ib dosis-eskaleringsforsøg for at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​oral OPB-111077 i AML, der er recidiverende eller refraktær over for kemoterapipatienter. OPB-111077 vil blive indgivet oralt efter en dosis 1 gang dagligt.

Dette åbne, ikke-randomiserede forsøg vil omfatte 2 faser. Et dosiseskaleringstrin vil karakterisere sikkerheden, tolerabiliteten og MTD af OPB-111077. Efterfølgende vil en ekspansionsfase yderligere evaluere sikkerheden og antitumoraktiviteten af ​​OPB-111077 i AML, der er recidiverende eller refraktær over for kemoterapi. Den samlede responsrate for OPB-11077 ved akut myeloid leukæmi og dens korrelation med ex-vivo PharmaFlow PM-testen vil også blive vurderet.

Tilmelding til ekspansionskohorten begynder efter fastlæggelse af MTD.

OPB-111077 anbefalet dosis for ekspansionskohorte vil blive defineret under fase I som MTD. Dosiseskalering inden for patienten er ikke tilladt på noget tidspunkt af undersøgelsen.

Patienter vil blive inkluderet i undersøgelsen efter underskrevet informeret samtykke og vil følge undersøgelsesprocedurer.

To dosisskemaer vil blive anvendt:

• Niveau 1: 200 mg dagligt
• Niveau 2: 250 mg dagligt. Startdosisniveauet for oral OPB-111077 vil være 200 mg od. Et 3 + 3 dosis-eskaleringsskema vil blive brugt.

Der vil i første omgang blive indskrevet minimum 3 patienter pr. kohorte. DLT'er vil blive vurderet under DLT-vurderingsvinduet på 28 dage efter den første dosis OPB-111077. Patienter, der trækker sig tilbage eller trækkes ud af undersøgelsen, før de afslutter DLT-vurderingsvinduet af andre årsager end en DLT, vil ikke blive anset for at kunne evalueres for DLT og vil blive erstattet.

DLT'er vil blive vurderet under DLT-vurderingsvinduet på 28 dage efter den første dosis OPB-111077. Patienter, der trækker sig tilbage eller trækkes ud af undersøgelsen, før de afslutter DLT-vurderingsvinduet af andre årsager end en DLT, vil ikke blive anset for at kunne evalueres for DLT og vil blive erstattet.