Klinische studie van OPB-111077 bij patiënten met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie

Het optimale beheer van recidiverende AML bij patiënten die geen kandidaat zijn voor HSCT moet nog worden afgebakend. Gezien de mediane leeftijd waarop AML wordt gediagnosticeerd en de hoge incidentie van terugval en significante toxiciteit geassocieerd met standaard intensieve remissie-inductiechemotherapie, zijn nieuwe behandelingsopties nodig om AML-resultaten te optimaliseren. Veranderingen in het metabolisme zijn van cruciaal belang bij acute myeloïde leukemie (AML); bovendien hebben leukemische cellen hoge eisen aan energie en een hoog basaal metabolisme. Om deze reden veronderstelden we dat ontregelingen van het energiemetabolisme en mitochondriën een centrale rol zouden kunnen spelen bij AML. OPB-111077, een nieuwe verbinding met een laag molecuulgewicht die is ontdekt door Otsuka Pharmaceutical Co, Ltd, is een nieuw klassegeneesmiddel gericht op het metabolisme van kankercellen en STAT3 en wordt ontwikkeld als een oraal actief antitumormiddel voor de behandeling van verschillende vormen van kanker. Voldoende preklinische studies hebben zijn activiteit aangetoond in verschillende soorten tumoren en vooral in AML. Hoewel hun activiteit in een fase I-studie klein was in een groep solide tumoren, kunnen we veronderstellen dat dit medicijn efficiënter zou kunnen zijn in tumorcellen met een hoge proliferatieve index als AML.

Dit is een open-label, fase Ib dosis-escalatie klinisch onderzoek om de veiligheid en verdraagbaarheid van oraal OPB-111077 te evalueren bij patiënten met AML die recidiverend of ongevoelig zijn voor chemotherapie. OPB-111077 zal oraal worden toegediend volgens een eenmaal daags doseringsschema.

Deze open-label, niet-gerandomiseerde studie zal uit 2 fasen bestaan. Een fase van dosisescalatie zal kenmerkend zijn voor de veiligheid, verdraagbaarheid en MTD van OPB-111077. Vervolgens zal een uitbreidingsfase de veiligheid en antitumoractiviteit van OPB-111077 verder evalueren bij AML met recidief of refractair voor chemotherapie. Het algehele responspercentage van OPB-11077 bij acute myeloïde leukemie en de correlatie ervan met de ex-vivo PharmaFlow PM-test zal ook worden beoordeeld.

De inschrijving voor het uitbreidingscohort begint na het bepalen van de MTD.

OPB-111077 aanbevolen dosis voor uitbreidingscohort zal tijdens fase I worden gedefinieerd als MTD. Intrapatiënt dosisescalatie is op geen enkel moment van het onderzoek toegestaan.

Patiënten zullen in de studie worden opgenomen na ondertekende geïnformeerde toestemming en zullen de studieprocedures volgen.

Er zullen twee dosisschema's worden gebruikt:

• Niveau 1: 200 mg per dag
• Niveau 2: 250 mg per dag De startdosis van oraal OPB-111077 is 200 mg eenmaal daags. Er zal een 3 + 3 dosis-escalatieschema worden gebruikt.

Per cohort worden aanvankelijk minimaal 3 patiënten ingeschreven. DLT's zullen worden beoordeeld tijdens het DLT-beoordelingsvenster van 28 dagen na de eerste dosis OPB-111077. Patiënten die zich terugtrekken of worden teruggetrokken uit het onderzoek voorafgaand aan het voltooien van het DLT-beoordelingsvenster om andere redenen dan een DLT, worden niet beschouwd als evalueerbaar voor DLT en zullen worden vervangen.

DLT's zullen worden beoordeeld tijdens het DLT-beoordelingsvenster van 28 dagen na de eerste dosis OPB-111077. Patiënten die zich terugtrekken of worden teruggetrokken uit het onderzoek voorafgaand aan het voltooien van het DLT-beoordelingsvenster om andere redenen dan een DLT, worden niet beschouwd als evalueerbaar voor DLT en zullen worden vervangen.