Studie av Onvansertib i kombination med FOLFIRI och Bevacizumab kontra FOLFIRI och Bevacizumab för andra linjens behandling av metastaserad kolorektal cancer hos deltagare med en Kirsten Rat Sarcoma Virus Gen (KRAS) eller Neuroblastom-RAS (NRAS) mutation

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftad metastaserande och/eller icke-operabel kolorektal cancer (CRC).
2. Dokumentation av en kirsten rat sarcoma virus gen (KRAS) eller neuroblastom-RAS (NRAS) mutation i exon 2, 3 eller 4 i primär tumör eller metastas, utvärderad av ett Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certifierat laboratorium.
3. Ålder ≥ 18 år.

4. Deltagare med tumörer som har utvecklats på en oxaliplatin/fluoropyrimidin-baserad regim med eller utan bevacizumab.

   1. Deltagarna måste ha genomgått systemisk terapi inom 180 dagar efter screeningbesöket.
   2. Deltagarna måste när som helst tidigare ha fått oxaliplatinbaserad kemoterapi med eller utan bevacizumab (≥ 6 veckor).
   3. Deltagare som fått oxaliplatin/fluoropyrimidin-baserad neoadjuvant, adjuvant och/eller fluoropyrimidin underhålls- eller adjuvant terapi och som har återfall eller progression av sjukdomen > 6 månader från sin senaste dos av oxaliplatin kommer att behöva ha fått oxaliplatin/fluoropyrimidin-baserad terapi med eller utan behandling. bevacizumab som förstahandsbehandling för metastaserande sjukdom.
   4. Deltagare som fick en oxaliplatinbaserad regim i första linjen och avbröt oxaliplatin på grund av toxicitet eller som fick oxaliplatin för underhållsbehandling är berättigade så länge progression inträffade < 6 månader efter den sista dosen av oxaliplatinbehandling för avancerad metastaserande sjukdom. Det rekommenderas att dessa deltagare utmanas på nytt (om möjligt) med oxaliplatin/fluoropyrimidinbehandling och att de sedan utvecklas innan de blir behöriga. Deltagare med oxaliplatinrelaterad neuropati eller oxaliplatininfusionsrelaterad överkänslighet som inte kan återupptas med oxaliplatin är berättigade.
5. Deltagarna får inte ha fått tidigare behandling med irinotekan.
6. FOLFIRI-terapi är lämplig för deltagaren enligt bedömningen av utredaren.
7. Imaging datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) av bröstkorg/buk/bäcken eller andra skanningar efter behov för att dokumentera alla sjukdomsställen utförda inom 28 dagar före den första dosen av onvansertib. Endast deltagare med mätbar sjukdom enligt definitionen av svarsutvärderingskriterier i solida tumörer version 1.1 (RECIST v1.1) är kvalificerade för registrering. CT är den föredragna avbildningsmodaliteten, men MRT accepteras också. Alla efterföljande skanningar måste konsekvent använda samma avbildningsmodalitet för jämförelse med screeningskanningen under hela studien.
8. Måste ha acceptabel organfunktion
9. Undertecknat informerat samtycke att tillhandahålla blodprover för specifika korrelativa analyser

Exklusions kriterier:

1. Samtidig KRAS- eller NRAS- och BRAF-V600-mutation eller Microsatellite Instability High/Deficient Mismatch Repair (MSI-H/dMMR).
2. Anti-cancer kemoterapi eller biologisk terapi administreras inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Undantaget är en engångsdos av strålning upp till 8 Gray (lika med 800 RAD) med palliativ avsikt för smärtkontroll upp till 14 dagar före inskrivning, förutsatt att det inte är målskadan.
3. Mer än 1 tidigare kemoterapiregim administrerad i metastaserande miljö.
4. Stor operation inom 6 veckor före inskrivning.
5. Obehandlad eller symptomatisk hjärnmetastasering.
6. Gastrointestinala (GI) störningar som, enligt utredarens åsikt, avsevärt skulle hindra absorptionen av ett oralt medel (t.ex. tarmocklusion, aktiv Crohns sjukdom, ulcerös kolit, omfattande resektion av mag- och tunntarm).
7. Kan inte eller vill svälja studieläkemedlet.
8. Känd överkänslighet mot fluoropyrimidin eller leukovorin.
9. Känd överkänslighet mot irinotekan.
10. Onormal glukuronidering av bilirubin; känt Gilberts syndrom.

11. QT-intervall:

    1. Fridericias korrigering (QTcF) > 470 millisekunder. QTcF ska beräknas som det aritmetiska medelvärdet av QTcF på tredubbla elektrokardiogram (EKG). I fallet med potentiellt korrigerbara orsaker till QT-förlängning som lätt kan korrigeras (t.ex. mediciner, hypokalemi), kan det tredubbla EKG:et upprepas en gång under screeningen och det resultatet kan användas för att fastställa lämplighet.
    2. Planerad samtidig användning av läkemedel som är kända för att förlänga QT/QTc-intervallet enligt institutionella riktlinjer.
    3. Förekomst av riskfaktorer för torsade de pointes, inklusive familjehistoria av långt QT-syndrom eller okorrigerad hypokalemi.
12. Användning av starka hämmare av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) eller cytokrom P450 2C19 (CYP2C19) eller starka CYP3A4-inducerare. Deltagare som för närvarande får dessa medel och som kan bytas till alternativ terapi är inte uteslutna. Inhibitorer bör stoppas minst 1 vecka före den första dosen av protokollbehandling och inducerare bör stoppas minst 2 veckor innan protokollbehandlingen påbörjas.

13. Följande är uteslutningskriterier för bevacizumab:

    1. Historik med hjärtsjukdom: Kongestiv hjärtsvikt (CHF) klass II eller högre enligt New York Heart Association (NYHA); aktiv kranskärlssjukdom, hjärtinfarkt inom 6 månader före studiestart; oevaluerad nystartad angina inom 3 månader eller instabil angina (anginasymtom i vila) eller hjärtarytmier som kräver antiarytmisk terapi, med undantag för deltagare som har fått terapi och av utredaren bedöms ha stabil/kontrollerad sjukdom.
    2. Aktuell okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck >150 mmHg eller diastoliskt blodtryck >90 mmHg trots optimal medicinsk behandling) och tidigare hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati.
    3. Historik av arteriell trombos eller embolisk händelse (inom 6 månader före studiestart).
    4. Signifikant kärlsjukdom (t.ex. aortaaneurysm, aortadissektion, symptomatisk perifer kärlsjukdom).
    5. Bevis på blödande diates eller kliniskt signifikant koagulopati.
    6. Större kirurgiska ingrepp (inklusive öppen biopsi, betydande traumatisk skada, etc.) inom 28 dagar, eller förväntan om behovet av större kirurgiskt ingrepp under studien, och mindre kirurgiskt ingrepp (exklusive placering av en vaskulär åtkomstanordning) inom 7 dagar före studien inskrivning.
    7. Proteinuri vid screening som påvisats genom urinanalys med proteinuri ≥2+ (deltagare som upptäckts ha ≥2+ proteinuri vid mätsticksurinanalys vid baslinjen bör genomgå en 24-timmars urininsamling och måste visa ≤1 g protein inom 24 timmar för att vara berättigade).
    8. Bukfistel, gastrointestinal perforation, magsår eller intraabdominal abscess under de senaste 6 månaderna.
    9. Pågående allvarliga, icke-läkande sår, sår eller benfraktur
    10. Känd överkänslighet mot någon komponent i bevacizumab
    11. Historik av reversibelt bakre leukoencefalopatisyndrom