Az onvanszertib FOLFIRI-val és bevacizumabbal kombinációban történő vizsgálata a FOLFIRI-val és a bevacizumabbal szemben a metasztatikus vastag- és végbélrák második vonalbeli kezelésére Kirsten patkány szarkóma vírusgén (KRAS) vagy neuroblasztóma-RAS (NRAS) mutációval rendelkező résztvevőknél

Bevételi kritériumok:

1. Szövettanilag igazolt áttétes és/vagy nem reszekálható vastagbélrák (CRC).
2. Kirsten patkány szarkóma vírus gén (KRAS) vagy neuroblasztóma-RAS (NRAS) mutáció dokumentálása a 2., 3. vagy 4. exonban primer tumorban vagy metasztázisban, a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által tanúsított laboratórium által értékelve.
3. Életkor ≥ 18 év.

4. Olyan daganatos résztvevők, akik oxaliplatin/fluorpirimidin alapú kezelés mellett bevacizumabbal vagy anélkül fejlődtek.

   1. A résztvevőknek a szűrővizsgálatot követő 180 napon belül szisztémás terápiában kell részesülniük.
   2. A résztvevőknek korábban bármikor oxaliplatin-alapú kemoterápiában kell részesülniük bevacizumabbal vagy anélkül (≥ 6 hétig).
   3. Azoknak a résztvevőknek, akik oxaliplatin/fluor-pirimidin alapú neoadjuváns, adjuváns és/vagy fluoropirimidin fenntartó vagy adjuváns terápiát kaptak, és a betegség kiújulása vagy progressziója az utolsó oxaliplatin adagjuktól számított 6 hónapnál régebben jelentkezik, oxaliplatin/fluorpirimidin alapú terápiát kell kapniuk, vagy anélkül. bevacizumab az áttétes betegségek első vonalbeli kezelése.
   4. Azok a résztvevők, akik első vonalbeli oxaliplatin-alapú kezelésben részesültek, és toxicitás miatt abbahagyták az oxaliplatint, vagy akik fenntartó terápiaként oxaliplatint kaptak, mindaddig jogosultak, amíg a progresszió < 6 hónappal az előrehaladott metasztatikus betegség utolsó adagja után oxaliplatinnal történt. Javasoljuk, hogy ezeket a résztvevőket (ha lehetséges) ismét oxaliplatin/fluor-pirimidin terápiával próbálják ki, és ezt követően haladjanak előre a jogosultság megszerzése előtt. Azok a résztvevők, akik oxaliplatinnal összefüggő neuropátiában vagy oxaliplatin infúzióval összefüggő túlérzékenységben szenvednek, és amelyeket nem lehet újra oxaliplatinnal kiváltani, jogosultak.
5. A résztvevők nem részesültek előzetesen irinotekán kezelésben.
6. A FOLFIRI terápia megfelelő a résztvevő számára a vizsgáló által meghatározottak szerint.
7. A mellkas/has/medence képalkotó tomográfia (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) vagy egyéb szkennelések, amelyek szükségesek a betegség összes helyének dokumentálásához az onvanszertib első adagja előtt 28 napon belül. Csak a Solid Tumors 1.1-es verziójában (RECIST v1.1) meghatározott válaszértékelési kritériumok szerint mérhető betegségben szenvedő résztvevők vehetnek részt. A CT az előnyben részesített képalkotó módszer, de az MRI is elfogadott. Minden további vizsgálatnak következetesen ugyanazt a képalkotó modalitást kell használnia a szűrővizsgálattal való összehasonlításhoz a vizsgálat során.
8. Elfogadható szervfunkcióval kell rendelkeznie
9. Aláírt, tájékozott beleegyezés vérminta(k) biztosítására meghatározott korrelatív vizsgálatokhoz

Kizárási kritériumok:

1. Egyidejű KRAS vagy NRAS és BRAF-V600 mutáció vagy mikroszatellit-instabilitás magas/hiányos eltérésének javítása (MSI-H/dMMR).
2. Rákellenes kemoterápia vagy biológiai terápia, amelyet a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül alkalmaznak. Kivételt képez a 8 Gray-ig (800 RAD-nak megfelelő) egyszeri sugárdózis fájdalomcsillapítás céljából a felvétel előtt 14 napig, feltéve, hogy nem ez a céllézió.
3. Több mint 1 korábbi kemoterápiás kezelés áttételes környezetben.
4. Nagy műtét a beiratkozás előtt 6 héten belül.
5. Kezeletlen vagy tünetekkel járó agyi metasztázis.
6. Gasztrointesztinális (GI) rendellenesség(ek), amelyek a Vizsgáló véleménye szerint jelentősen akadályoznák egy orális szer felszívódását (pl. bélelzáródás, aktív Crohn-betegség, colitis ulcerosa, kiterjedt gyomor- és vékonybél reszekció).
7. Képtelen vagy nem hajlandó lenyelni a vizsgálati gyógyszert.
8. Fluoropirimidinnel vagy leukovorinnal szembeni ismert túlérzékenység.
9. Ismert túlérzékenység az irinotekánnal szemben.
10. A bilirubin rendellenes glükuronidációja; ismert Gilbert-szindróma.

11. QT intervallum:

    1. Fridericia korrekciója (QTcF) > 470 milliszekundum. A QTcF-et a QTcF számtani átlagaként kell kiszámítani háromszori elektrokardiogramon (EKG). Abban az esetben, ha a QT-megnyúlás potenciálisan korrigálható okai könnyen korrigálhatók (például gyógyszerek, hypokalaemia), a háromszori EKG-t egyszer meg lehet ismételni a szűrés során, és ez az eredmény felhasználható a jogosultság megállapítására.
    2. Olyan gyógyszerek tervezett egyidejű alkalmazása, amelyekről ismert, hogy meghosszabbítják a QT/QTc intervallumot az intézményi irányelvek szerint.
    3. A torsade de pointes kockázati tényezőinek jelenléte, beleértve a hosszú QT-szindrómát vagy a nem korrigált hypokalaemiát.
12. Erős citokróm P450 3A4 (CYP3A4) vagy citokróm P450 2C19 (CYP2C19) inhibitorok vagy erős CYP3A4 induktorok alkalmazása. Azok a résztvevők, akik jelenleg ezeket a szereket kapják, és akik alternatív terápiára válthatók, nincsenek kizárva. Az inhibitorok alkalmazását legalább 1 héttel a protokollterápia első adagja előtt, az induktorokat pedig legalább 2 héttel a protokollterápia megkezdése előtt le kell állítani.

13. Az alábbiak a bevacizumab kizárási kritériumai:

    1. Szívbetegség anamnézisében: Pangásos szívelégtelenség (CHF) II. vagy magasabb osztály a New York Heart Association (NYHA) szerint; aktív koszorúér-betegség, szívinfarktus a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül; 3 hónapon belül nem értékelt új angina vagy instabil angina (nyugalmi anginás tünetek) vagy antiaritmiás terápiát igénylő szívritmuszavarok, kivéve azokat a résztvevőket, akik terápiában részesültek és a vizsgáló szerint stabil/kontrollált betegségben szenvednek.
    2. Jelenlegi kontrollálatlan magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás >150 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás >90 Hgmm az optimális orvosi kezelés ellenére) és a kórelőzményben szereplő hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia.
    3. Artériás trombotikus vagy emboliás események anamnézisében (a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül).
    4. Jelentős érbetegség (pl. aorta aneurizma, aorta disszekció, tünetekkel járó perifériás érbetegség).
    5. Vérzéses diathesis vagy klinikailag jelentős koagulopátia bizonyítéka.
    6. Nagyobb sebészeti beavatkozás (beleértve a nyílt biopsziát, jelentős traumás sérülést stb.) 28 napon belül, vagy annak előrejelzése, hogy nagyobb sebészeti beavatkozásra lesz szükség a vizsgálat során, és kisebb sebészeti beavatkozás (kivéve az érrendszeri hozzáférést biztosító eszköz elhelyezését) a vizsgálatot megelőző 7 napon belül beiratkozás.
    7. Proteinuria szűréskor, amint azt vizeletvizsgálat igazolja proteinuriával ≥2+ (azoknál a résztvevőknél, akiknél a vizsgálat kezdetekor ≥2+ proteinuriát fedeztek fel a mérőpálcás vizeletvizsgálat során, 24 órás vizeletgyűjtésen kell átesni, és 24 órán belül ≤1 g fehérjét kell kimutatniuk ahhoz, hogy alkalmasak legyenek).
    8. Hasi sipoly, gyomor-bélrendszeri perforáció, peptikus fekély vagy intraabdominalis tályog az elmúlt 6 hónapban.
    9. Folyamatos súlyos, nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés
    10. Ismert túlérzékenység a bevacizumab bármely összetevőjével szemben
    11. Reverzibilis hátsó leukoencephalopathia szindróma anamnézisében