Undersøgelse af Onvansertib i kombination med FOLFIRI og Bevacizumab versus FOLFIRI og Bevacizumab til andenlinjebehandling af metastatisk kolorektal cancer hos deltagere med et Kirsten Rat Sarcoma Virus Gen (KRAS) eller Neuroblastom-RAS (NRAS) mutation

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet metastatisk og/eller ikke-operabel kolorektal cancer (CRC).
2. Dokumentation af et kirsten rat sarcoma virus gen (KRAS) eller neuroblastom-RAS (NRAS) mutation i exon 2, 3 eller 4 i primær tumor eller metastase, vurderet af et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificeret laboratorium.
3. Alder ≥ 18 år.

4. Deltagere med tumorer, der har udviklet sig på et oxaliplatin/fluoropyrimidin-baseret regime med eller uden bevacizumab.

   1. Deltagerne skal have haft systemisk terapi inden for 180 dage efter screeningsbesøget.
   2. Deltagerne skal på et hvilket som helst tidspunkt tidligere have modtaget oxaliplatin-baseret kemoterapi med eller uden bevacizumab (≥ 6 ugers varighed).
   3. Deltagere, der fik oxaliplatin/fluoropyrimidin-baseret neoadjuverende, adjuverende og/eller fluoropyrimidin-vedligeholdelses- eller adjuverende terapi og har sygdomsrecidiv eller progression > 6 måneder fra deres sidste dosis oxaliplatin, skal have modtaget oxaliplatin/fluoropyrimidin-baseret behandling med eller uden bevacizumab som førstelinjebehandling for metastatisk sygdom.
   4. Deltagere, der modtog et oxaliplatin-baseret regime i førstelinje-indstillingen og ophørte med oxaliplatin på grund af toksicitet, eller som fik oxaliplatin til vedligeholdelsesbehandling, er kvalificerede, så længe progression forekom < 6 måneder efter den sidste dosis af oxaliplatin-behandling for fremskreden metastatisk sygdom. Det anbefales, at disse deltagere udfordres igen (hvis det er muligt) med oxaliplatin/fluoropyrimidin-behandling og efterfølgende udvikler sig før berettigelse. Deltagere med oxaliplatin-relateret neuropati eller oxaliplatin-infusionsrelateret overfølsomhed, som ikke kan genudfordres med oxaliplatin, er kvalificerede.
5. Deltagerne må ikke have modtaget forudgående behandling med irinotecan.
6. FOLFIRI-terapi er passende for deltageren som bestemt af investigator.
7. Billeddannende computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af bryst/mave/bækken eller andre scanninger efter behov for at dokumentere alle sygdomssteder udført inden for 28 dage før den første dosis af onvansertib. Kun deltagere med målbar sygdom som defineret i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer version 1.1 (RECIST v1.1) er kvalificerede til tilmelding. CT er den foretrukne billeddiagnostiske modalitet, men MR er også accepteret. Alle efterfølgende scanninger skal konsekvent bruge den samme billeddannelsesmodalitet til sammenligning med screeningsscanningen gennem hele undersøgelsen.
8. Skal have acceptabel organfunktion
9. Underskrevet informeret samtykke til at give blodprøve(r) til specifikke korrelative analyser

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidig KRAS- eller NRAS- og BRAF-V600-mutation eller Microsatellite Instability High/Deficient Mismatch Repair (MSI-H/dMMR).
2. Anti-cancer kemoterapi eller biologisk terapi administreret inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Undtagelsen er en enkelt dosis stråling op til 8 Gray (svarende til 800 RAD) med palliativ hensigt til smertekontrol op til 14 dage før indskrivning, forudsat at det ikke er mållæsionen.
3. Mere end 1 tidligere kemoterapibehandling administreret i metastaserende omgivelser.
4. Større operation inden for 6 uger før indskrivning.
5. Ubehandlet eller symptomatisk hjernemetastase.
6. Gastrointestinale (GI) lidelser, der efter investigatorens opfattelse væsentligt ville hæmme absorptionen af ​​et oralt middel (f.eks. intestinal okklusion, aktiv Crohns sygdom, colitis ulcerosa, omfattende resektion af mave og tyndtarm).
7. Ude af stand eller uvillig til at sluge undersøgelsesmedicin.
8. Kendt overfølsomhed over for fluoropyrimidin eller leucovorin.
9. Kendt overfølsomhed over for irinotecan.
10. Unormal glucuronidering af bilirubin; kendt Gilberts syndrom.

11. QT-interval:

    1. Fridericias korrektion (QTcF) > 470 millisekunder. QTcF skal beregnes som det aritmetiske gennemsnit af QTcF på tredobbelte elektrokardiogrammer (EKG'er). I tilfælde af potentielt korrigerbare årsager til QT-forlængelse, som let kan korrigeres (f.eks. medicin, hypokaliæmi), kan det tredobbelte EKG gentages én gang under screeningen, og dette resultat kan bruges til at bestemme egnethed.
    2. Planlagt samtidig brug af medicin, der vides at forlænge QT/QTc-intervallet i henhold til institutionelle retningslinjer.
    3. Tilstedeværelse af risikofaktorer for torsade de pointes, herunder familiehistorie med lang QT-syndrom eller ukorrigeret hypokaliæmi.
12. Brug af stærke cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) eller cytochrom P450 2C19 (CYP2C19) hæmmere eller stærke CYP3A4 inducere. Deltagere, der i øjeblikket modtager disse midler, og som kan skiftes til alternativ behandling, er ikke udelukket. Inhibitorer bør stoppes mindst 1 uge før den første dosis af protokolbehandling, og inducere bør stoppes mindst 2 uger før påbegyndelse af protokolbehandling.

13. Følgende er eksklusionskriterier for bevacizumab:

    1. Anamnese med hjertesygdom: Kongestiv hjertesvigt (CHF) klasse II eller højere ifølge New York Heart Association (NYHA); aktiv koronararteriesygdom, myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studiestart; uevalueret nyopstået angina inden for 3 måneder eller ustabil angina (anginasymptomer i hvile) eller hjertearytmier, der kræver antiarytmisk behandling, med undtagelse af deltagere, som har modtaget terapi og af investigator vurderes at have stabil/kontrolleret sygdom.
    2. Aktuel ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >150 mmHg eller diastolisk blodtryk >90 mmHg trods optimal medicinsk behandling) og tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
    3. Anamnese med arterielle trombotiske eller emboliske hændelser (inden for 6 måneder før studiestart).
    4. Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, aortadissektion, symptomatisk perifer vaskulær sygdom).
    5. Tegn på blødende diatese eller klinisk signifikant koagulopati.
    6. Større kirurgisk indgreb (herunder åben biopsi, betydelig traumatisk skade osv.) inden for 28 dage, eller forventning om behovet for større kirurgisk indgreb under undersøgelsen, og mindre kirurgisk indgreb (eksklusive placering af en vaskulær adgangsanordning) inden for 7 dage før undersøgelsen indskrivning.
    7. Proteinuri ved screening som påvist ved urinanalyse med proteinuri ≥2+ (deltagere, der opdages at have ≥2+ proteinuri ved målepindsurinalyse ved baseline, skal gennemgå en 24-timers urinopsamling og skal demonstrere ≤1 g protein i 24 timer for at være berettiget).
    8. Abdominal fistel, gastrointestinal perforation, mavesår eller intraabdominal byld inden for de seneste 6 måneder.
    9. Igangværende alvorlige, ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
    10. Kendt overfølsomhed over for enhver komponent i bevacizumab
    11. Anamnese med reversibelt posterior leukoencefalopati syndrom