天然糖（D-塔格糖）功效评估试验 (NEET)

这是一项 3 期、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验，旨在评估 D-塔格糖的功效、安全性和耐受性（与安慰剂相比）。 在开始治疗之前，受试者参加了为期 8 周的磨合期，在此期间提供糖尿病教育并稳定饮食和运动治疗。 对 4 个月和 6 个月的数据进行了疗效分析。

筛选访问

根据纳入和排除标准，符合条件的受试者接受了基本体检、女性妊娠试验以及血液学、临床化学和尿液分析试验。 基本体格检查包括体格测量、一般观察、触诊、叩诊、听诊、血压测量和心率检查。 临床实验室检查包括： 1) 血液学（血细胞比容、血红蛋白、MCH、MCHC、MCV、总白细胞、血小板和分类）； 2) 临床化学（钠、氯、钾、CO2、BUN、尿酸、白蛋白、肌酐清除率、SGOT、SGPT、胆红素（总胆红素和直接胆红素）、磷、钙、碱性磷酸酶、总蛋白和葡萄糖（空腹）； 3) 糖化血红蛋白； 4) 血脂谱，包括总胆固醇、HDL、LDL 和甘油三酯； 5) 尿液分析（外观、体积、比重、pH、葡萄糖、蛋白质和尿沉渣的显微镜评价）。

磨合期

根据他们的医疗记录被认为可能符合条件的受试者将在医生的建议下继续他们之前制定的饮食和运动治疗计划 8 周。 患者将在营养日记中记录他们的食物摄入量和运动量。

治疗期

治疗期包括 12 个月的访问，第一次访问用于收集疗效和安全参数的基线数据，还包括测试和安慰剂治疗的首次分配。 接受研究药物超过 6 个月的受试者在前 6 个月接受安全性和有效性评估，然后仅在之后评估安全性。

测试和安慰剂治疗的基线和分布

大约 550 名登记受试者将被随机分配到该研究中。 受试者以 1:1 的比例随机分配到两种治疗中的一种。 根据随机生成的数字，每个符合条件的受试者被随机分配到一个小组。 通过筛查 HbA1c 值对随机化进行分层（

在 8 周的磨合期后，受试者返回（访问 2）研究地点并接受病史回顾，以及与筛选访问期间进行的检查和临床实验室测试相同的检查和临床实验室测试。 此外，受试者接受了他们的随机研究治疗和关于其使用的详细说明。

该试验有两个治疗组：1. 药物（D-塔格糖）和 2. 安慰剂（Splenda）。 塔格糖的剂量为 15 g 溶液，最终体积约为 4 盎司水（~250 mL），每天服用 3 次（tid）；安慰剂（Splenda）的剂量为 1.5 g。

治疗由一名在试验中没有担任其他角色的未设盲工作人员分配；所有其他临床中心工作人员都对治疗不知情。 如果患者在 +/- 7 天窗口之外，调查员/现场工作人员将在主题图表中记录信息，并向发起人提供要归档的注释。

程序访问

第 2 次访问后每隔一个月，受试者返回研究地点并接受与他们在第 2 次访问时相同的综合测试。药物和饮食依从性通过每次访问时的香囊计数和营养日记来验证。

数据质量保证

在招募第一个受试者之前，在每个研究中心召开了研究启动会议，以审查研究设计、研究程序、数据收集和研究者职责。 在临时实地监测访问期间，监测员根据可用的源文件验证了 CRF 条目，并确保收集和记录了适当的数据。 对选定的研究地点进行了独立的 GCP 审核。 在输入数据之前，CRF 由一名监督员检查完整性和一致性，并根据每个研究地点维护的源文件进行验证。 来自 CRF 的数据经过审查，对研究地点的查询由 CRO 的临床和数据管理人员生成。 差异与研究地点和各自的实验室相一致。

在数据锁定之前，生成了一份总结审计结果的最终审计报告和备忘录，并提供给数据管理员数据分析主要使用统计分析系统 (SAS®) 软件 9.2 版进行。 SAS 分析数据集根据锁定的数据库和/或 CRF 进行了交叉检查。 数据汇总表与 SAS 分析数据集进行了交叉核对。 所有发现的不一致都已报告给首席统计师，并在生成本报告之前得到解决。 该临床研究报告在签署前经过了准确性和一致性检查。

统计和分析计划 Amarex LLC, Germantown, MD 在数据库锁定之前为有效性和安全性数据制定了统计分析计划 (SAP)。

分析人群

意向治疗人群

意向治疗 (ITT) 人群被定义为接受至少一剂双盲研究药物并进行至少一次治疗后评估疗效评估的所有随机受试者。 ITT 人群用于主要疗效评估。

每个协议人口

符合方案 (PP) 人群定义为 ITT 人群中的所有受试者，他们在 75% 的给药时间点有 80% 的药物依从性，并且没有严重的方案违规或资格违规。

安全人口

安全性人群包括所有接受至少一剂双盲研究药物并进行至少一次治疗后访问评估安全性的随机受试者。 该人群用于所有安全性分析。

处理重复、缺失和离群数据

对于由发起人的医疗监测员确定为临床异常值的数据，进行了两项单独的分析，一项包括异常值，另一项分析排除了异常值。 将在参数的上下文中处理异常值的所有可能组合的影响。 对于 ITT 人群，缺失数据（包括中间访视的缺失值）是使用最后一次观察结转 (LOCF) 方法从计划访视中估算出来的。 在统计分析之前对数据进行盲审以确定数据准确性。 所有受试者的安全数据均无一例外地编制，并且在 AE 的情况下，确定了与研究产品的关系。 将受试者排除在分析人群之外的决定由发起人和研究者在盲审会议上共同做出。

协变量、分层因素和子组

为了提高分析的精确度，进行了协变量分析。 各自的基线值在所有连续变量的分析模型中用作协变量；连同预先指定的分层因子，筛查 HbA1c 值（

中期分析

计划进行两项中期盲法分析 (IAs)，一项是在大约 40% 的受试者被随机化并完成至第 6 个月时，另一项是超过 60% 的受试者被随机化并完成至第 6 个月。 ITT 群体用于在每个 IA 中进行的分析。 IA 由独立统计学家指导和执行，除此 IA 外，该统计学家未参与试验行为。 IA 的主要目的是评估关于主要终点（HbA1c 的平均变化）的样本量计算中的标准偏差所做的假设。 计划了两个这样的 IA，因为试验在美国比在印度开始得早，所以第一个 IA 更有可能反映美国人群的结果，而第二个 IA 更有可能反映印度人群的结果。 对于每个 IA，独立统计学家使用盲法数据、观察到的合并标准差和样本量确定中注明的其他原始假设（例如 幂，I 类错误率）重新计算样本量。 根据记录的样本量重新计算和观察到的退出率，目的是独立统计学家可以向申办者推荐新的、更大的样本量；然而，在这两个 IA 中都没有必要。

统计方法 受试者特征

参加该试验的受试者人群的特征是根据

• 受试者在试验中的处置；
• 人口统计学、基线临床实验室评估以及既往病史和伴随病史；
• 合并用药；和
• 治疗持续时间和依从性特征。

人口统计学和基线特征被总结并作为数据列表提供。 连续数据变量根据观察次数、均值、标准差、中位数、最小值和最大值进行汇总，而分类数据变量根据频率计数和百分比进行汇总。

治疗持续时间和依从性特征按治疗组和分析人群进行总结，给药持续时间（天）计算为最后一次给药日期减去第一次给药日期加 1。依从性百分比计算为[（返回药物的总单位减去分配药物的总单位）除以分配总量]乘以 100%。

功效分析

功效分析的统计检验是双侧的，没有 p 值调整，并且侧重于 ITT 人群的反应，而 PP 人群被用于支持性分析。 为了评估 HbA1c 水平相对于基线变化的主要终点，使用了针对基线和重要分层因素（例如基线 HbA1c 和地点）进行调整的一般线性模型（协方差分析）。 在此分析中，为了保护统计自由度，站点根据位置和其他因素进行了合并。 封闭测试程序将用于次要终点，以保护 α = 0.05 的 I 类错误率。 对于此程序，将按以下顺序分析次要终点：1. 体重指数 2. 甘油三酯 3. LDL 4. 总胆固醇 5. 空腹血糖 6. 达到 HbA1c 的受试者比例