Naturlose (D-Tagatose) Effektutvärderingsförsök (NEET)

Detta var en fas 3, prospektiv, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenter klinisk prövning för att utvärdera effektiviteten, säkerheten och tolerabiliteten av D-tagatos (jämfört med placebo). Innan behandlingen påbörjades deltog försökspersonerna i en 8-veckors inkörningsperiod under vilken diabetesutbildning gavs och kost- och träningsbehandlingen stabiliserades. Effektanalyser utfördes på data från 4 och 6 månader.

Visningsbesök

Baserat på inklusions- och uteslutningskriterierna genomgick berättigade försökspersoner en grundläggande fysisk undersökning, graviditetstest för kvinnor och hematologi, klinisk kemi och urinanalys. Grundläggande fysisk undersökning omfattade fysiska mätningar, allmän undersökning genom observation, palpation, slagverk, auskultation, blodtrycksmätning och pulskontroll. De kliniska laboratorietesterna inkluderade: 1) hematologi (hematokrit, hemoglobin, MCH, MCHC, MCV, totala vita blodkroppar, blodplättar och differential); 2) klinisk kemi (natrium, klorid, kalium, CO2, BUN, urinsyra, albumin, kreatininclearance, SGOT, SGPT, bilirubin (totalt och direkt), fosfor, kalcium, alkaliskt fosfatas, totalt protein och glukos (fastande); 3) HbAlc; 4) serumlipidprofil inklusive totalt kolesterol, HDL, LDL och triglycerider; 5) urinanalys (utseende, volym, specifik vikt, pH, glukos, protein och mikroskopisk utvärdering av urinsediment).

Inkörningsperiod

Försökspersoner som ansågs potentiellt kvalificerade på grundval av sina medicinska journaler skulle fortsätta på sitt tidigare etablerade kost- och träningsprogram enligt läkares rekommendation i 8 veckor. Patienterna skulle registrera sitt matintag och träning i kostdagböcker.

Behandlingsperiod

Behandlingsperioden bestod av 12 månatliga besök, varav det första användes för att samla in baslinjedata för effekt- och säkerhetsparametrar och även inkluderade den första fördelningen av test- och placebobehandlingar. Försökspersoner som fick studieläkemedlet i mer än 6 månader utvärderades med avseende på säkerhet och effekt de första 6 månaderna och sedan för säkerhet först därefter.

Baslinje och distribution av test- och placebobehandlingar

Cirka 550 inskrivna försökspersoner skulle randomiseras till studien. Försökspersoner randomiserades till en av de två behandlingarna i förhållandet 1:1. Varje berättigad försöksperson randomiserades till en gruppuppgift på basis av ett slumpmässigt genererat nummer. Randomisering stratifierades med screening HbA1c-värden (

Efter den 8 veckor långa inkörningsperioden återvände försökspersonerna (besök 2) till studieplatserna och genomgick medicinsk historia, och samma undersökning och kliniska laboratorietester som de som utfördes under screeningbesöket. Dessutom fick försökspersoner sin randomiserade studiebehandling och detaljerade instruktioner om dess användning.

Det fanns två behandlingsgrupper i denna studie: 1. Läkemedel (D-tagatos) och 2. Placebo (Splenda). Dosen tagatos var 15 g i lösning i en slutlig volym av cirka 4 ounces vatten (~250 ml) taget 3 gånger dagligen (tid); dosen av placebo (Splenda) skulle vara 1,5 g.

Behandlingarna dispenserades av en oblindad personal som inte hade någon annan roll i rättegången; all annan personal på det kliniska centret var förblindad för behandling. Om patienten befann sig utanför +/- 7 dagars fönstret, skulle utredaren/platspersonalen dokumentera informationen i ämnesdiagrammet och förse sponsorn med en anteckning att arkivera.

Rutiner Besök

Varannan månad efter besök 2 återvände försökspersonerna till studieplatsen och genomgick samma omfattande testning som de genomgick vid besök 2. Läkemedels- och kostöverensstämmelse skulle verifieras genom antal dospåsar vid varje besök och genom näringsdagböcker.

DATAKVALITETSSÄKRING

Ett initieringsmöte för studien hölls på varje undersökningsplats före registreringen av det första försökspersonen för att granska studiedesign, studieprocedurer, datainsamling och utredares ansvar. Under interimistiska fältövervakningsbesök verifierade övervakaren CRF-poster mot tillgängliga källdokument och säkerställde att lämpliga data samlades in och dokumenterades. Oberoende GCP-revisioner av utvalda studieplatser utfördes. Före datainmatning kontrollerades CRF:er för fullständighet och konsistens av en monitor och verifierades mot källdokumentation som upprätthölls på varje studieplats. Data från CRF granskades och frågor till studieplatserna genererades av CRO:s kliniska personal och datahanteringspersonal. Avvikelser avstämdes med studieplatsen och respektive laboratorium.

Före datalåsningen genererades en slutlig granskningsrapport och ett memo som sammanfattade granskningsresultaten och gavs till datahanteraren. Dataanalyser utfördes huvudsakligen med programvaran Statistical Analysis System (SAS®), version 9.2. SAS-analysdatauppsättningar korskontrollerades mot den låsta databasen och/eller CRF. Datasammanfattningstabeller korskontrollerades mot SAS-analysdatauppsättningar. Alla identifierade inkonsekvenser rapporterades till den ledande statistikern och löstes innan denna rapport producerades. Denna kliniska studierapport kontrollerades för noggrannhet och konsistens före sign-off.

Statistiska och analytiska planer Amarex LLC, Germantown, MD utarbetade en statistisk analysplan (SAP) för data om effektivitet och säkerhet innan databaslås.

Analyspopulationer

Intent-to-Treat-population

Intent-to-treat-populationen (ITT) definierades som alla randomiserade försökspersoner som fick minst en dos dubbelblind studiemedicin och hade minst ett besök efter behandlingen för att utvärdera effekten. ITT-populationen användes för den huvudsakliga effektutvärderingen.

Per protokollpopulation

Populationen per protokoll (PP) definierades som alla försökspersoner i ITT-populationen som hade 80 % överensstämmelse med medicinering under 75 % av doseringstidpunkterna och som inte hade några större protokollöverträdelser eller behörighetsöverträdelser.

Säkerhetspopulation

Säkerhetspopulationen bestod av alla randomiserade försökspersoner som fick minst en dos dubbelblind studiemedicin och hade minst ett besök efter behandlingen för att utvärdera säkerheten. Denna population användes för alla säkerhetsanalyser.

Hantering av dubbletter, saknade och avvikande data

För data som identifierades av sponsorns medicinska monitor som kliniska extremvärden genomfördes två separata analyser, en inklusive extremvärdet och en från vilken extremvärdet uteslöts. Effekten av alla möjliga kombinationer av extremvärdena skulle behandlas inom ramen för parametern. För ITT-populationen imputerades saknade data (inklusive saknade värden vid mellanliggande besök) från schemalagda besök med LOCF-metoden (last-observation-carried-forward). En blind granskning av data genomfördes före statistisk analys för att bestämma datanoggrannheten. Säkerhetsdata sammanställdes för alla försökspersoner utan undantag, och i fallet med biverkningar gjordes förhållandet till studieprodukten. Beslutet att en försöksperson skulle uteslutas från en analyspopulation gjordes gemensamt av sponsorn och utredaren vid blindgranskningsmötet.

Kovariater, stratifieringsfaktorer och undergrupper

För att förbättra analysens precision genomfördes samvariatanalyser. Respektive baslinjevärden användes som kovariat i analysmodellerna för alla kontinuerliga variabler; tillsammans med den förspecificerade stratifieringsfaktorn, screening av HbA1c-värden (

Interimsanalyser

Två blindade interimsanalyser (IAs) planerades, en när cirka 40 % av försökspersonerna hade randomiserats och genomförts till och med månad 6, och den andra när över 60 % av försökspersonerna hade randomiserats och genomförts till och med månad 6. ITT-populationen användes för analyserna som utfördes i varje IA. IA leddes och genomfördes av en oberoende statistiker, som inte var inblandad i rättegången annat än denna IA. Huvudsyftet med konsekvensbedömningarna var att bedöma det antagande som gjorts om standardavvikelsen i urvalsstorleksberäkningen för den primära slutpunkten (medelförändring i HbA1c). Två sådana IA:er planerades eftersom försöket startade tidigare i USA än i Indien, så den första IA var mer sannolikt att spegla resultaten från USA:s befolkning, medan den andra IA var mer sannolikt att spegla resultaten från Indiens befolkning. För varje IA använde den oberoende statistikern de blindade data, den observerade poolade standardavvikelsen och de andra ursprungliga antagandena som noterades i urvalsstorleksbestämningen (t. Power, Typ I felfrekvens) för att beräkna om provstorleken. Baserat på den dokumenterade omräkningen av urvalsstorleken och den observerade bortfallsfrekvensen, var avsikten att den oberoende statistikern skulle kunna rekommendera en ny, större urvalsstorlek till sponsorn; dock var detta inte nödvändigt i någondera IA.

Statistiska metoder Ämneskarakteristika

Försökspopulationen som var inskriven i detta försök karakteriserades enligt

• dispositionen av försökspersoner inom rättegången;
• demografin, kliniska laboratoriebedömningar vid baslinjen och tidigare och samtidig medicinsk historia;
• samtidig medicinering; och
• behandlingslängd och följsamhetsegenskaper.

Demografiska egenskaper och baslinjeegenskaper sammanfattades och lämnades även som datalistor. Kontinuerliga datavariabler sammanfattades enligt antalet observationer, medelvärde, standardavvikelse, median och minimi- och maximivärden, medan kategoriska datavariabler sammanfattades enligt frekvensräkningar och procentsatser.

Behandlingslängd och följsamhetsegenskaper sammanfattades av behandlingsgrupp och analyspopulation, varvid doseringslängden (dagar) beräknades som datum för sista dos minus datum för första dos plus 1. Procent följsamhet beräknades som [(totala enheter av läkemedel som returneras minus totala antalet doserade läkemedelsenheter) dividerat med det totala antalet dispenserade] gånger 100 %.

Effektanalyser

Statistiska tester för effektivitetsanalyserna skulle vara tvåsidiga, utan p-värdejustering, och skulle fokusera på svaren från ITT-populationen med PP-populationen som användes i stödjande analyser. För att bedöma den primära slutpunkten för förändring av HbA1c-nivån från baslinjen användes den allmänna linjära modellen (analys av kovarians) justerad för baslinje och viktiga stratifieringsfaktorer, t.ex. baslinje HbA1c och plats. I denna analys, för att skydda de statistiska frihetsgraderna, poolades webbplatser efter plats och andra faktorer. Den slutna testproceduren skulle användas för de sekundära ändpunkterna för att skydda typ I-felfrekvensen på α = 0,05. För denna procedur skulle de sekundära ändpunkterna analyseras i följande ordning: 1. Body Mass Index 2. Triglycerider 3. LDL 4. Totalt kolesterol 5. Fastande blodsocker 6. Andel försökspersoner som uppnår HbA1c