Ensayo de evaluación de la eficacia de Naturlose (D-tagatose) (NEET)

Este fue un ensayo clínico de Fase 3, prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la D-tagatosa (en comparación con el placebo). Antes del inicio del tratamiento, los sujetos participaron en un período de preinclusión de 8 semanas durante el cual se brindó educación sobre la diabetes y se estabilizó el tratamiento con dieta y ejercicio. Los análisis de eficacia se realizaron en datos de 4 y 6 meses.

Visita de selección

Con base en los criterios de inclusión y exclusión, los sujetos elegibles se sometieron a un examen físico básico, prueba de embarazo para mujeres y pruebas de hematología, química clínica y análisis de orina. El examen físico básico incluyó mediciones físicas, examen general por observación, palpación, percusión, auscultación, medición de la presión arterial y control de la frecuencia cardíaca. Las pruebas de laboratorio clínico incluyeron: 1) hematología (hematocrito, hemoglobina, MCH, MCHC, MCV, glóbulos blancos totales, plaquetas y diferencial); 2) química clínica (sodio, cloruro, potasio, CO2, BUN, ácido úrico, albúmina, aclaramiento de creatinina, SGOT, SGPT, bilirrubina (total y directa), fósforo, calcio, fosfatasa alcalina, proteínas totales y glucosa (en ayunas); 3) HbA1c; 4) perfil de lípidos séricos que incluye colesterol total, HDL, LDL y triglicéridos; 5) análisis de orina (aspecto, volumen, gravedad específica, pH, glucosa, proteína y evaluación microscópica del sedimento urinario).

El periodo de experimentación

Los sujetos considerados potencialmente elegibles sobre la base de sus registros médicos debían continuar con su programa de tratamiento de dieta y ejercicio previamente establecido bajo la recomendación del médico durante 8 semanas. Los pacientes debían registrar su ingesta de alimentos y ejercicio en diarios de nutrición.

Período de tratamiento

El período de tratamiento consistió en 12 visitas mensuales, la primera de las cuales se utilizó para recopilar los datos de referencia de los parámetros de eficacia y seguridad y también incluyó la primera distribución de tratamientos de prueba y placebo. Se evaluó la seguridad y la eficacia de los sujetos que recibieron el fármaco del estudio durante más de 6 meses durante los primeros 6 meses y luego la seguridad solo a partir de ese momento.

Línea base y distribución de tratamientos de prueba y placebo

Aproximadamente 550 sujetos inscritos iban a ser aleatorizados en el estudio. Los sujetos fueron aleatorizados a uno de los dos tratamientos en una proporción de 1:1. Cada sujeto elegible fue aleatorizado a una asignación de grupo sobre la base de un número generado al azar. La aleatorización se estratificó según los valores de detección de HbA1c (

Después del período de preinclusión de 8 semanas, los sujetos regresaron (Visita 2) a los sitios de estudio y se sometieron a una revisión del historial médico y al mismo examen y pruebas de laboratorio clínico que se realizaron durante la visita de selección. Además, los sujetos recibieron su tratamiento de estudio aleatorizado e instrucciones detalladas sobre su uso.

Hubo dos grupos de tratamiento en este ensayo: 1. Fármaco (D-tagatosa) y 2. Placebo (Splenda). La dosis de tagatosa fue de 15 g en solución en un volumen final de aproximadamente 4 onzas de agua (~250 ml) tomados 3 veces al día (tid); la dosis de placebo (Splenda) debía ser de 1,5 g.

Los tratamientos fueron administrados por un miembro del personal no cegado que no tenía ningún otro papel en el ensayo; todo el resto del personal del centro clínico desconocía el tratamiento. Si el paciente estaba fuera de la ventana de +/- 7 días, el investigador/personal del sitio documentaría la información en el cuadro del sujeto y proporcionaría al Patrocinador una nota para archivar.

Trámites Visitas

Cada dos meses después de la Visita 2, los sujetos regresaron al sitio de estudio y se sometieron a las mismas pruebas integrales que se les realizaron en la Visita 2. El cumplimiento de la dieta y los medicamentos se verificaría mediante el conteo de bolsitas en cada visita y mediante diarios nutricionales.

ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD DE LOS DATOS

Se llevó a cabo una reunión de iniciación del estudio en cada sitio de investigación antes de la inscripción del primer sujeto para revisar el diseño del estudio, los procedimientos del estudio, la recopilación de datos y las responsabilidades del investigador. Durante las visitas de monitoreo de campo provisionales, el monitor verificó las entradas del CRF con los documentos fuente disponibles y se aseguró de que se recopilaran y documentaran los datos apropiados. Se realizaron auditorías GCP independientes de los sitios de estudio seleccionados. Antes de la entrada de datos, un monitor verificó la integridad y la consistencia de los CRF y los verificó con la documentación fuente que se mantuvo en cada sitio de estudio. Los datos del CRF fueron revisados ​​y el personal clínico y de gestión de datos del CRO generó consultas a los sitios de estudio. Las discrepancias se reconciliaron con el sitio de estudio y el laboratorio respectivo.

Antes del bloqueo de datos, se generó un informe de auditoría final y un memorando que resumía los hallazgos de la auditoría y se entregó al administrador de datos. Los análisis de datos se realizaron principalmente con el software Statistical Analysis System (SAS®), versión 9.2. Los conjuntos de datos de análisis de SAS se cotejaron con la base de datos bloqueada y/o CRF. Las tablas de resumen de datos se cotejaron con los conjuntos de datos de análisis de SAS. Todas las inconsistencias identificadas se informaron al estadístico principal y se resolvieron antes de la producción de este informe. Este informe de estudio clínico se verificó en cuanto a precisión y consistencia antes de la aprobación.

Planes estadísticos y analíticos Amarex LLC, Germantown, MD preparó un plan de análisis estadístico (SAP) para los datos de eficacia y seguridad antes del bloqueo de la base de datos.

Poblaciones de análisis

Población por intención de tratar

La población por intención de tratar (ITT) se definió como todos los sujetos aleatorizados que recibieron al menos una dosis del medicamento del estudio doble ciego y tuvieron al menos una visita posterior al tratamiento para evaluar la eficacia. La población ITT se utilizó para la evaluación principal de la eficacia.

Población por protocolo

La población por protocolo (PP) se definió como todos los sujetos de la población ITT que tenían un 80 % de cumplimiento con la medicación durante el 75 % de los puntos de tiempo de dosificación y que no tenían infracciones importantes del protocolo o infracciones de elegibilidad.

Población de seguridad

La población de seguridad consistió en todos los sujetos aleatorizados que recibieron al menos una dosis del medicamento del estudio doble ciego y tuvieron al menos una visita posterior al tratamiento para evaluar la seguridad. Esta población se utilizó para todos los análisis de seguridad.

Manejo de datos duplicados, faltantes y atípicos

Para los datos que el monitor médico del patrocinador identificó como valores atípicos clínicos, se realizaron dos análisis separados, uno que incluía el valor atípico y otro del cual se excluía el valor atípico. El impacto de todas las combinaciones posibles de valores atípicos debía tratarse en el contexto del parámetro. Para la población ITT, los datos faltantes (incluidos los valores faltantes en las visitas intermedias) se imputaron a partir de las visitas programadas utilizando el método de la última observación realizada (LOCF). Se realizó una revisión ciega de los datos antes del análisis estadístico para determinar la precisión de los datos. Se recopilaron datos de seguridad de todos los sujetos sin exclusión y, en el caso de los AA, se estableció la relación con el producto del estudio. La determinación de excluir a un sujeto de una población de análisis la tomaron conjuntamente el patrocinador y el investigador en la reunión de revisión a ciegas.

Covariables, factores de estratificación y subgrupos

Para mejorar la precisión del análisis, se realizaron análisis de covariables. Los respectivos valores de referencia se utilizaron como covariables en los modelos de análisis para todas las variables continuas; junto con el factor de estratificación preespecificado, los valores de detección de HbA1c (

Análisis provisionales

Se planificaron dos análisis intermedios ciegos (IA), uno cuando aproximadamente el 40 % de los sujetos se habían aleatorizado y completado hasta el mes 6, y el otro cuando más del 60 % de los sujetos se habían aleatorizado y completado hasta el mes 6. La población ITT se utilizó para los análisis realizados en cada IA. La IA fue dirigida y conducida por un estadístico independiente, que no participó en la realización del juicio más que en esta IA. El propósito principal de los IA fue evaluar la suposición hecha con respecto a la desviación estándar en el cálculo del tamaño de la muestra para el criterio principal de valoración (cambio medio en HbA1c). Se planificaron dos IA de este tipo porque el ensayo comenzó antes en los EE. UU. que en la India, por lo que era más probable que la primera IA reflejara los resultados de la población de los EE. UU., mientras que la segunda IA ​​tenía más probabilidades de reflejar los resultados de la población de la India. Para cada IA, el estadístico independiente utilizó los datos cegados, la desviación estándar agrupada observada y las demás suposiciones originales anotadas en la determinación del tamaño de la muestra (p. potencia, tasa de error tipo I) para volver a calcular el tamaño de la muestra. Con base en el recálculo documentado del tamaño de la muestra y la tasa de deserción observada, la intención era que el estadístico independiente pudiera recomendar un nuevo tamaño de muestra más grande al patrocinador; sin embargo, en ninguna IA fue necesario.

Métodos estadísticos Tema Características

La población de sujetos inscritos en este ensayo se caracterizó de acuerdo con

• la disposición de los sujetos dentro del juicio;
• la demografía, las evaluaciones de laboratorio clínico de referencia y el historial médico anterior y concomitante;
• medicaciones concomitantes; y
• duración del tratamiento y características de cumplimiento.

Las características demográficas y de referencia se resumieron y también se proporcionaron como listados de datos. Las variables de datos continuos se resumieron según el número de observaciones, media, desviación estándar, mediana y valores mínimo y máximo, mientras que las variables de datos categóricos se resumieron según recuentos de frecuencia y porcentajes.

La duración del tratamiento y las características de cumplimiento se resumieron por grupo de tratamiento y población de análisis con la duración de la dosificación (días) calculada como la fecha de la última dosis menos la fecha de la primera dosis más 1. El porcentaje de cumplimiento se calculó como [(unidades totales de medicamento devueltas menos el unidades totales de medicamento despachadas) dividido por el total despachado] veces 100%.

Análisis de eficacia

Las pruebas estadísticas para los análisis de eficacia debían ser bilaterales, sin ajuste del valor de p, y debían centrarse en las respuestas de la población ITT con la población PP utilizada en los análisis de apoyo. Para evaluar el punto final primario de cambio en el nivel de HbA1c desde el inicio, se utilizó el modelo lineal general (análisis de covarianza) ajustado para el inicio y factores de estratificación importantes, p. ej., HbA1c inicial y sitio. En este análisis, para proteger los grados de libertad estadísticos, los sitios se agruparon según la ubicación y otros factores. El procedimiento de prueba cerrado se iba a utilizar para los criterios de valoración secundarios a fin de proteger la tasa de error de tipo I de α = 0,05. Para este procedimiento, los criterios de valoración secundarios debían analizarse en el siguiente orden: 1. Índice de masa corporal 2. Triglicéridos 3. LDL 4. Colesterol total 5. Glucosa en sangre en ayunas 6. Proporción de sujetos que alcanzan HbA1c