Naturlose (D-Tagatose) Effektvurderingsforsøk (NEET)

Dette var en fase 3, prospektiv, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, multisenter klinisk studie for å evaluere effektiviteten, sikkerheten og toleransen til D-tagatose (sammenlignet med placebo). Før behandlingsstart deltok forsøkspersonene i en 8-ukers innkjøringsperiode der diabetesundervisning ble gitt og kostholds- og treningsbehandling stabilisert. Effektanalyser ble utført på data fra 4 og 6 måneder.

Screening besøk

Basert på inklusjons- og eksklusjonskriteriene gjennomgikk kvalifiserte personer en grunnleggende fysisk undersøkelse, graviditetstest for kvinner og hematologi, klinisk kjemi og urinanalysetester. Grunnleggende fysisk undersøkelse inkluderte fysiske målinger, generell undersøkelse ved observasjon, palpasjon, perkusjon, auskultasjon, blodtrykksmåling og pulssjekk. De kliniske laboratorietestene inkluderte: 1) hematologi (hematokrit, hemoglobin, MCH, MCHC, MCV, totale hvite blodceller, blodplater og differensial); 2) klinisk kjemi (natrium, klorid, kalium, CO2, BUN, urinsyre, albumin, kreatininclearance, SGOT, SGPT, bilirubin (totalt og direkte), fosfor, kalsium, alkalisk fosfatase, totalt protein og glukose (fastende); 3) HbA1c; 4) serumlipidprofil inkludert totalkolesterol, HDL, LDL og triglyserider; 5) urinanalyse (utseende, volum, egenvekt, pH, glukose, protein og mikroskopisk evaluering av urinsediment).

Innkjøringsperiode

Forsøkspersoner som ble ansett som potensielt kvalifiserte på grunnlag av deres medisinske journaler, skulle fortsette på sitt tidligere etablerte diett- og treningsbehandlingsprogram i henhold til legens anbefaling i 8 uker. Pasientene skulle registrere matinntak og trening i ernæringsdagbøker.

Behandlingsperiode

Behandlingsperioden besto av 12 månedlige besøk, hvorav det første ble brukt til å samle baselinedata for effekt- og sikkerhetsparametre og inkluderte også den første distribusjonen av test- og placebobehandlinger. Forsøkspersoner som fikk studiemedisin i mer enn 6 måneder ble evaluert for sikkerhet og effekt de første 6 månedene og deretter for sikkerhet først deretter.

Baseline og distribusjon av test- og placebobehandlinger

Omtrent 550 påmeldte personer skulle randomiseres inn i studien. Forsøkspersonene ble randomisert til en av de to behandlingene i forholdet 1:1. Hvert kvalifisert emne ble randomisert til en gruppeoppgave på grunnlag av et tilfeldig generert tall. Randomisering ble stratifisert av screening HbA1c-verdier (

Etter innkjøringsperioden på 8 uker, returnerte forsøkspersonene (besøk 2) til studiestedene og gjennomgikk medisinsk historie, og de samme undersøkelsene og kliniske laboratorietester som ble utført under screeningbesøket. I tillegg fikk forsøkspersoner sin randomiserte studiebehandling og detaljerte instruksjoner om bruken.

Det var to behandlingsgrupper i denne studien: 1. Medikament (D-tagatose) og 2. Placebo (Splenda). Dosen tagatose var 15 g i løsning i et sluttvolum på ca. 4 unser vann (~250 ml) tatt 3 ganger daglig (tid); dosen av placebo (Splenda) skulle være 1,5 g.

Behandlinger ble gitt av en ublindet medarbeider som ikke hadde noen annen rolle i forsøket; alle andre ansatte i klinisk senter ble blindet for behandling. Hvis pasienten var utenfor +/- 7 dagers vinduet, ville etterforskeren/personellet på stedet dokumentere informasjonen i emneoversikten og gi sponsoren et notat som skulle arkiveres.

Prosedyrer Besøk

Annenhver måned etter besøk returnerte 2 forsøkspersoner til studiestedet og gjennomgikk den samme omfattende testingen som de gjennomgikk ved besøk 2. Legemiddel- og kostholdsoverholdelse skulle verifiseres ved antall poseposer ved hvert besøk og ved ernæringsdagbøker.

DATAKVALITETSSIKRING

Et studieinitieringsmøte ble holdt på hvert undersøkelsessted før påmelding av det første emnet for å gjennomgå studiedesign, studieprosedyrer, datainnsamling og etterforskers ansvar. Under midlertidige feltovervåkingsbesøk, verifiserte monitoren CRF-oppføringer mot tilgjengelige kildedokumenter og sørget for at passende data ble samlet inn og dokumentert. Uavhengige GCP-revisjoner av utvalgte studiesteder ble utført. Før dataregistrering ble CRF-er kontrollert for fullstendighet og konsistens av en monitor og verifisert mot kildedokumentasjon som ble opprettholdt på hvert studiested. Data fra CRF ble gjennomgått og forespørsler til studiestedene ble generert av det kliniske personalet og databehandlingspersonalet til CRO. Avvik ble avstemt med studiestedet og det respektive laboratoriet.

Før datalåsing ble det generert en endelig revisjonsrapport og et notat som oppsummerte revisjonsfunnene og gitt til Data Manager Dataanalyser ble primært utført med Statistical Analysis System (SAS®) programvare, versjon 9.2. SAS-analysedatasett ble krysssjekket mot den låste databasen og/eller CRF. Datasammendragstabeller ble krysssjekket mot SAS-analysedatasett. Alle identifiserte inkonsekvenser ble rapportert til den ledende statistikeren og løst før produksjonen av denne rapporten. Denne kliniske studierapporten ble kontrollert for nøyaktighet og konsistens før sign-off.

Statistiske og analytiske planer Amarex LLC, Germantown, MD utarbeidet en statistisk analyseplan (SAP) for effekt- og sikkerhetsdata før databaselåsing.

Analysepopulasjoner

Intent-to-Treat-populasjon

Intent-to-treat-populasjonen (ITT) ble definert som alle randomiserte forsøkspersoner som fikk minst én dose dobbeltblindet studiemedisin og hadde minst ett besøk etter behandling for å evaluere effekten. ITT-populasjonen ble brukt til den viktigste effektevalueringen.

Per protokollbefolkning

Populasjonen per protokoll (PP) ble definert som alle forsøkspersoner i ITT-populasjonen som hadde 80 % overholdelse av medisiner i 75 % av doseringstidspunktene og som ikke hadde noen større protokollbrudd eller kvalifikasjonsbrudd.

Sikkerhetspopulasjon

Sikkerhetspopulasjonen besto av alle randomiserte forsøkspersoner som fikk minst én dose dobbeltblindet studiemedisin og hadde minst ett besøk etter behandling for å evaluere sikkerheten. Denne populasjonen ble brukt for alle sikkerhetsanalysene.

Håndtering av dupliserte, manglende og avvikende data

For data som ble identifisert av sponsorens medisinske monitor som kliniske uteliggere, ble det utført to separate analyser, en inkludert uteliggeren og en som uteliggeren ble ekskludert fra. Virkningen av alle mulige kombinasjoner av uteliggere skulle behandles i sammenheng med parameteren. For ITT-populasjonen ble manglende data (inkludert manglende verdier ved mellombesøk) imputert fra planlagte besøk ved å bruke LOCF-metoden (last-observation-carried-forward). En blind gjennomgang av dataene ble utført før statistisk analyse for å bestemme datanøyaktigheten. Sikkerhetsdata ble samlet for alle forsøkspersoner uten ekskludering, og i tilfelle av AE ble forholdet til studieproduktet gjort. Beslutningen om at et forsøksperson skulle ekskluderes fra en analysepopulasjon ble gjort i fellesskap av sponsoren og etterforskeren i blindvurderingsmøtet.

Kovariater, stratifiseringsfaktorer og undergrupper

For å forbedre nøyaktigheten av analysen ble det utført kovariate analyser. De respektive grunnlinjeverdiene ble brukt som kovariater i analysemodellene for alle de kontinuerlige variablene; sammen med den forhåndsspesifiserte stratifiseringsfaktoren, screening av HbA1c-verdier (

Midlertidige analyser

To blindede interimsanalyser (IAer) ble planlagt, den ene da omtrent 40 % av forsøkspersonene hadde blitt randomisert og fullført gjennom måned 6, og den andre da over 60 % av forsøkspersonene hadde blitt randomisert og fullført gjennom måned 6. ITT-populasjonen ble brukt for analysene utført i hver IA. IA ble ledet og utført av en uavhengig statistiker, som ikke var involvert i forsøksgjennomføringen annet enn denne IA. Hovedformålet med IAene var å vurdere forutsetningen som ble gjort om standardavviket i utvalgsstørrelsesberegningen for det primære endepunktet (gjennomsnittlig endring i HbA1c). To slike IAer ble planlagt fordi forsøket startet tidligere i USA enn i India, så den første IA var mer sannsynlig å reflektere resultatene fra USA-befolkningen, mens den andre IA var mer sannsynlig å reflektere resultatene fra India-befolkningen. For hver IA brukte den uavhengige statistikeren de blindede dataene, det observerte sammenslåtte standardavviket og de andre opprinnelige forutsetningene notert i bestemmelsen av prøvestørrelsen (f.eks. Power, Type I feilrate) for å beregne prøvestørrelsen på nytt. Basert på den dokumenterte gjenberegningen av utvalgsstørrelsen og den observerte frafallet, var hensikten at den uavhengige statistikeren kunne anbefale en ny, større utvalgsstørrelse til sponsoren; men i ingen av IA var dette nødvendig.

Statistiske metoder Fagkarakteristikk

Forsøkspopulasjonen som ble registrert i denne studien ble karakterisert iht

• disponeringen av emner i rettssaken;
• demografi, baseline kliniske laboratorievurderinger og tidligere og samtidig medisinsk historie;
• samtidige medisiner; og
• behandlingsvarighet og samsvarsegenskaper.

Demografiske og grunnlinjekarakteristikker ble oppsummert og også gitt som dataoppføringer. Kontinuerlige datavariabler ble oppsummert i henhold til antall observasjoner, gjennomsnitt, standardavvik, median og minimums- og maksimumsverdier, mens kategoriske datavariabler ble oppsummert i henhold til frekvenstellinger og prosenter.

Behandlingsvarighet og etterlevelseskarakteristika ble oppsummert etter behandlingsgruppe og analysepopulasjon med varigheten av doseringen (dager) beregnet som datoen for siste dose minus datoen for første dose pluss 1. Prosent samsvar ble beregnet som [(totale enheter returnert medikament minus totalt utlevert legemiddel) delt på totalt utlevert] ganger 100 %.

Effektanalyser

Statistiske tester for effektanalysene skulle være tosidige, uten p-verdijustering, og skulle fokusere på responsene til ITT-populasjonen med PP-populasjonen som ble brukt i støttende analyser. For å vurdere det primære endepunktet for endring i HbA1c-nivå fra baseline, ble den generelle lineære modellen (analyse av kovarians) justert for baseline og viktige stratifiseringsfaktorer, f.eks. baseline HbA1c og sted, brukt. I denne analysen, for å beskytte de statistiske frihetsgradene, ble nettsteder samlet i henhold til plassering og andre faktorer. Den lukkede testprosedyren skulle brukes for de sekundære endepunktene for å beskytte Type I-feilraten på α = 0,05. For denne prosedyren skulle de sekundære endepunktene analyseres i følgende rekkefølge: 1. Kroppsmasseindeks 2. Triglyserider 3. LDL 4. Totalt kolesterol 5. Fastende blodsukker 6. Andel forsøkspersoner som oppnår HbA1c