Danvatirsen 和 Durvalumab 治疗晚期和难治性胰腺癌、非小细胞肺癌和错配修复缺陷型结直肠癌患者

纳入标准：

• 患者/法律代表必须能够阅读和理解知情同意书 (ICF)，并且必须愿意提供书面知情同意书和任何当地要求的授权（例如，美国的健康保险携带和责任法案 [美国]；欧盟 [EU] 中的欧盟数据隐私指令）在任何研究特定程序之前，包括筛选评估、抽样和分析
• 有胰腺癌、错配缺陷性结直肠癌或非小细胞肺癌 (NSCLC) 的组织学确认，这些癌症对标准疗法难以治愈或目前没有标准的护理方案
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现得分 (PS) 得分为 0 或 1
• 具有可测量的疾病，定义为至少 1 个病变可以通过计算机断层扫描 (CT) 扫描在至少 1 个维度（要记录的最长直径）上进行准确测量，最小尺寸为 10 毫米，但淋巴结必须至少短轴尺寸为 15 毫米（两种情况下 CT 扫描切片厚度均不大于 5 毫米）。 指示性病变之前不得接受过手术、放射治疗或射频消融治疗，除非治疗后有进展记录
• 不允许仅出于满足研究资格的目的而旨在提高以下任何参数的输血
• 白细胞 >= 3000 mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1500 mcL
• 血小板 > = 100 000 mcL
• 血红蛋白 >= 9 克/分升
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)
• 总胆红素 =< 3 x ULN 在有记录的吉尔伯特综合征（未结合的高胆红素血症）或存在肝转移的患者中
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 2.5 x ULN（如果没有明显的肝转移）或 =< 5 x ULN（存在肝转移时）
• 肌酐在正常范围内或，对于水平高于机构正常水平的患者：通过 24 小时尿液收集测量的肌酐清除率 >= 60 mL/min，或计算的校正肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2 使用 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）校正体表面积
• 有生育能力的女性和与有生育能力的女性伴侣发生性行为的男性必须进行手术绝育、实行禁欲或同意在研究开始前、研究参与期间以及研究结束后 20 周内使用 2 种避孕方法研究药物的最终剂量；在此之后停止节育应与负责的医生讨论。 有生育能力的女性被定义为未通过手术绝育（即双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或绝经后（定义为 12 个月无月经且无其他医学原因）的女性。 必须结合根据协议被认为准确的两种避孕方法。 周期性禁欲、节律法和戒断法是不可接受的节育方法
• 有生育能力的女性也不能进行母乳喂养，并且必须在研究治疗开始前 72 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性
• 患者/法定代表必须愿意提供书面同意，以便从档案诊断组织学样本中收集福尔马林固定石蜡包埋块或载玻片（如有）

排除标准：

• 有脊髓压迫，除非无症状，过去 4 周放射学稳定，并且在研究治疗开始前至少 4 周不需要类固醇

• 目前患有头颈部鳞状细胞癌 (SCCHN) 以外的第二种恶性肿瘤，或在过去 3 年内接受过 SCCHN 以外的浸润性癌症的治疗史。 例外情况是：

  • 先前治疗过的原位癌（即非浸润性）
  • 宫颈癌 1B 期或以下
  • 非浸润性基底细胞和鳞状细胞皮肤癌
  • 根治性治疗的前列腺癌（前列腺切除术或放疗）具有正常的前列腺特异性抗原，并且不需要持续的抗雄激素激素治疗

• 患者必须在入组前完成先前的癌症相关治疗。 任何同时进行的癌症化学疗法、放射疗法、免疫疗法或生物疗法或激素疗法都将患者排除在外（同时使用激素治疗非癌症相关病症 [例如，用于糖尿病的胰岛素或激素替代疗法] 是可接受的）。 必须遵守先前治疗结束和研究药物首次给药之间的以下时间间隔：

  • 插管放置：无需等待
  • 小手术：>=术后7天
  • 大手术：>= 4 周
  • 放疗：>= 4 周
  • 化疗：>= 4 周
  • 使用单克隆抗体 (mAb) 以外的药物进行免疫疗法或研究性抗癌疗法：>= 4 周
  • 使用 mAb 的免疫疗法或研究性抗癌疗法：>= 6 周
  • 免疫抑制药物：>= 4 周，鼻内或吸入皮质类固醇或全身性皮质类固醇除外，生理剂量不超过 10 毫克/天的泼尼松或等效药物
• 仍在经历与先前治疗相关的毒性，并被评估为不良事件通用术语标准 (CTCAE) 等级 > 1。脱发和/或厌食症除外。 仍在经历不可逆毒性的患者的资格，这些毒性预计不会因本研究中的研究药物而加剧（例如，听力损失），必须由主要研究者和医疗监督员审查和批准
• 在接受先前的免疫治疗（包括抗 CTLA4 治疗）并评估为 CTCAE 等级 >= 3 时经历过免疫相关不良事件 (AEs) (irAEs)
• 在过去 2 年内患有活动性或先前记录的自身免疫性疾病，但不需要全身治疗的白斑病、格雷夫氏病和/或银屑病除外
• 有活动性或先前记录的炎症性肠病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎）
• 有原发性免疫缺陷病史
• 接受过需要使用免疫抑制治疗的器官移植
• 有任何原因引起的间质性肺病或肺炎病史
• 有因研究治疗（AZD9150 或 MEDI4736）、它们的化合物或具有类似化学或生物成分的药剂（例如，抗体疗法）引起的过敏反应史
• 患有研究者认为患者不适合参与研究的合并症。 此类合并症可能包括但不限于无法控制的并发疾病，如活动性感染、严重的活动性消化性溃疡病或胃炎、入组前 6 个月内的心肌梗死、充血性心力衰竭、症状性充血性心力衰竭、活动性心肌病、不稳定型心绞痛、心律失常、不受控制的高血压或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守
• 根据研究者的判断，有任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，例如活动性出血素质，人类免疫缺陷病毒 (HIV) 呈阳性，或具有活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 和/或丙型肝炎病毒 (HCV)
• 有已知的结核病史
• 有一种情况，研究者认为会干扰研究药物的评估或患者安全或研究结果的解释
• 在第一次研究药物给药前 28 天内接受过减毒活疫苗
• 如果患者不太可能遵守研究程序、限制和要求，则研究者判断患者不应参加研究
• 具有临床活动性脑转移（已知或疑似）的患者被排除在外，除非脑转移先前已经过治疗并且被认为是稳定的。 稳定的脑转移被定义为 CT 扫描或磁共振成像 (MRI) 扫描至少 2 个月没有变化并且类固醇剂量至少 4 周没有变化，除非由于并发感染或其他急性事件而改变
• 未采用有效节育方法的怀孕、哺乳期女性受试者或具有生殖潜能的男性或女性患者