Farmakokinetika tasimelteonu u subjektů s poruchou funkce ledvin a kontrolních subjektů s relativně normální funkcí ledvin

Kritéria pro zařazení:

Skupiny 1-3

1. Schopnost a akceptace poskytnout písemný informovaný souhlas;
2. Muži nebo ženy ve věku 18 - 79 let včetně;
3. Subjekty s indexem tělesné hmotnosti (BMI) >18 a <40 kg/m2 (BMI = hmotnost (kg)/ [výška (m)]2);
4. Muži, neplodné ženy (tj. chirurgicky sterilizované, pokud byl zákrok proveden 6 měsíců před screeningem nebo je subjekt postmenopauzální, bez menstruace po dobu 6 měsíců před screeningem), nebo ženy ve fertilním věku používající přijatelnou metodu antikoncepce. období 35 dnů před první dávkou a mít negativní těhotenský test při screeningu a vstupních návštěvách; Poznámka 1: Přijatelné metody antikoncepce zahrnují kteroukoli z následujících: abstinence, vasektomie sexuálního partnera, hormonální metody (tj. pilulka, hormonální nitroděložní tělísko, Depo-Provera, implantáty, náplast, intravaginální tělísko [NuvaRing]), nitroděložní tělísko (nitroděložní tělísko [coil banded coils]), bránice, cervikální čepice nebo kondom se spermicidním želé nebo pěnou.
5. Ochota a schopnost dodržovat studijní požadavky a omezení;

Skupiny 1-2 (porucha funkce ledvin)

1. Subjekty s poruchou funkce ledvin definované jako

   1. Skupina 1: 5. stadium konečného onemocnění ledvin (ESRD) (eGFR < 15 ml/min/m2) vyžadující pravidelně plánovanou dialýzu a na začátku byli na stabilním dialyzačním režimu alespoň tři měsíce; NEBO
   2. Skupina 2: Stádium 4 těžkého poškození ledvin (eGFR ≤ 29 ml/min/m2), ale nevyžadující dialýzu, jak bylo vypočteno pomocí rovnice Modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD) (Příloha 18.3)
2. Jinak obecně považován za zdravého, jak bylo stanoveno na základě lékařské anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, elektrokardiogramu a laboratorních testů při screeningu;

3. Vitální funkce (po 3 minutách odpočinku v pololeže na zádech), které jsou v rozmezích uvedených níže.

   1. Tělesná teplota mezi 35,0-37,5 °C;
   2. Systolický krevní tlak mezi 100-180 mmHg;
   3. Diastolický krevní tlak mezi 60-115 mmHg;
   4. Tepová frekvence mezi 40-100 bpm.

Skupina 3 (zdravě spárované kontroly)

1. Subjekty ve skupině 3 se musí shodovat v pohlaví, kouření, věku (±10 let) a indexu tělesné hmotnosti [normální BMI (18.00-24.99), BMI s nadváhou (25,00-30,99) a obézní BMI (31,00-40,00)] do skupiny 1 a/nebo 2;
2. Subjekty musí mít normální funkci ledvin definovanou jako eGFR ≥ 80 ml/min/m2, jak je vypočteno pomocí rovnice Modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD) (Příloha 18.3);
3. Subjekty musí být v dobrém zdravotním stavu, jak je stanoveno na základě lékařské anamnézy, fyzikálního vyšetření, elektrokardiogramu, laboratorních testů a analýzy moči;

4. Vitální funkce (po 3 minutách odpočinku v pololeže na zádech), které jsou v rozmezích uvedených níže:

   1. Tělesná teplota mezi 35,0 - 37,5 °C;
   2. Systolický krevní tlak mezi 90 - 150 mmHg;
   3. Diastolický krevní tlak mezi 50 - 95 mmHg;
   4. Tepová frekvence mezi 40 - 90 bpm.

Kritéria vyloučení:

Skupiny 1-3

1. Kuřáci (užívající tabákové výrobky v předchozích 3 měsících) neschopní nebo ochotní omezit spotřebu na 10 cigaret denně nebo méně při odbavení v lůžkovém zařízení.

   A. Poznámka: Kritériem shody bude kouření a stránka by se měla pokusit přihlásit stejný počet kuřáků a nekuřáků do každé skupiny.

2. Expozice jakémukoli zkoumanému léku, včetně placeba, během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) po podání;
3. Darování nebo ztráta 400 ml nebo více krve během dvou měsíců před podáním dávky;
4. Významné onemocnění během dvou týdnů před podáním dávky;
5. Odpovězte „ano“ buď na otázku 4 (Aktivní sebevražedné myšlenky s určitým úmyslem jednat, bez konkrétního plánu) nebo otázku 5 (Aktivní sebevražedné myšlenky se specifickým plánem a záměrem) na část „Sebevražedné myšlenky“ C-SSRS, nebo odpovězte "ano" pro jakékoli chování související se sebevraždou (skutečný pokus, přerušený pokus, přerušený pokus, přípravný čin nebo chování) v části "Sebevražedné chování" stupnice Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS); a k nápadu nebo chování došlo během posledních 6 měsíců;
6. Funkční transplantace ledvin;
7. Anamnéza během posledních 2 let klinicky významného akutního nebo chronického bronchospastického onemocnění, včetně astmatu a chronické obstrukční plicní nemoci, léčené nebo neléčené;
8. Léčba jakýmkoli lékem, o kterém je známo, že způsobuje hlavní toxicitu orgánového systému (např. chloramfenikol nebo tamoxifen) během 60 dnů před screeningovou návštěvou;
9. Účast v předchozí studii BMS-214778/VEC-162;
10. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu, jak je definováno v DSM-IV, Diagnostická kritéria pro zneužívání drog a alkoholu, během 12 měsíců před screeningem nebo důkazy o takovém zneužívání, jak ukazují laboratorní testy provedené během screeningu a výchozích návštěv. Pozitivní lékový screening ve skupinách 1 a 2 je přijatelný, pokud existuje dokumentace, že subjektům byla předepsána odpovídající medikace;
11. Imunokompromis v anamnéze, včetně pozitivního výsledku testu HIV (ELISA a Western blot);
12. Pozitivní výsledek testu na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg);

13. Jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav, který by mohl významně změnit absorpci, distribuci nebo vylučování jakéhokoli léku. Vyšetřovatel by se měl řídit důkazy o kterékoli z následujících skutečností:

    1. Anamnéza klinicky významného zánětlivého střevního syndromu, gastritida, vředy, gastrointestinální nebo rektální krvácení;
    2. Historie velkých operací gastrointestinálního traktu, jako je gastrektomie, gastroenterostomie nebo resekce střeva;
    3. Poranění pankreatu nebo pankreatitida v anamnéze;
    4. Anamnéza nebo přítomnost jaterního onemocnění nebo poškození jater, jak je indikováno laboratorními hodnotami, jako je SGOT, SGPT, GGT, alkalická fosfatáza nebo sérový bilirubin 1,5krát vyšší než horní hranice normy;
14. Klinicky významné abnormality EKG nebo abnormality vitálních funkcí při screeningu nebo anamnéza nestabilního, závažného nebo klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění (např. infarkt myokardu během předchozích 6 měsíců, nestabilní angina pectoris, srdeční selhání, atrioventrikulární blok druhého/třetího stupně);
15. Subjekty užívající jakékoli neschválené léky na předpis nebo volně prodejné léky; všechny souběžné léky musí být projednány a schváleny sponzorem před registrací;
16. Známá přecitlivělost na tasimelteon nebo léky podobné tasimelteonu včetně melatoninu;
17. Těhotné nebo kojící ženy;
18. Neschopnost spolknout studovanou medikaci celou;
19. Jakýkoli jiný zdravý zdravotní důvod, který určí klinický zkoušející.

Skupiny 1-2 (porucha funkce ledvin)

1. Subjekty s klinicky významnými abnormálními nálezy, které nejsou konzistentní s klinickým onemocněním, při fyzikálním vyšetření, EKG nebo laboratorním hodnocení;
2. Důkaz progresivního onemocnění ledvin během 4 týdnů před screeningem;
3. Akutní selhání ledvin nebo nefrotický syndrom;
4. Současná hematurie urologického původu;
5. Jakákoli významná změna v medikaci chronické léčby, jak určí klinický zkoušející.

Skupina 3 (zdravě spárované kontroly)

1. Použití neschválených léků na předpis do 1 měsíce od podání a volně prodejných léků do 14 dnů před podáním;
2. Anamnéza nebo přítomnost zhoršené funkce ledvin, jak je indikováno abnormálními (>ULN) hodnotami kreatininu nebo BUN nebo abnormálními složkami moči (např. albuminurie).
3. Pozitivní výsledek testu na hepatitidu C.