Farmacocinética de tasimelteón en sujetos con insuficiencia renal y sujetos de control emparejados con función renal relativamente normal

Criterios de inclusión:

Grupos 1-3

1. Capacidad y aceptación para proporcionar consentimiento informado por escrito;
2. Hombres o mujeres entre 18 - 79 años, inclusive;
3. Sujetos con Índice de Masa Corporal (IMC) de >18 y <40 kg/m2 (IMC = peso (kg)/[altura (m)]2);
4. Hombres, mujeres no fértiles (es decir, esterilizadas quirúrgicamente, si el procedimiento se realizó 6 meses antes de la selección o si el sujeto es posmenopáusico, sin menstruación durante 6 meses antes de la selección) o mujeres en edad fértil que usan un método anticonceptivo aceptable durante un período de 35 días antes de la primera dosis y tener una prueba de embarazo negativa en las visitas de selección y de referencia; Nota 1: Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen cualquiera de los siguientes: abstinencia, pareja sexual vasectomizada, métodos hormonales (es decir, píldora, DIU hormonal, Depo-Provera, implantes, parche, dispositivo intravaginal [NuvaRing]), dispositivo intrauterino (DIU [bobinas con bandas de cobre]), diafragma, capuchón cervical o condón con jalea o espuma espermicida.
5. Dispuesto y capaz de cumplir con los requisitos y restricciones del estudio;

Grupos 1-2 (insuficiencia renal)

1. Sujetos con insuficiencia renal definida como

   1. Grupo 1: enfermedad renal en etapa terminal (ESRD, por sus siglas en inglés) en etapa 5 (TFGe < 15 ml/min/m2) que requiere diálisis programada regularmente y ha estado en un régimen de diálisis estable durante al menos tres meses al inicio del estudio; O
   2. Grupo 2: Insuficiencia renal grave en estadio 4 (eGFR ≤ 29 ml/min/m2) pero que no requiere diálisis según se calcula utilizando la ecuación de modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD) (Apéndice 18.3)
2. De lo contrario, se considera saludable en general según lo determinado por el historial médico anterior, el examen físico, los signos vitales, el electrocardiograma y las pruebas de laboratorio en la selección;

3. Signos vitales (después de 3 minutos de reposo en posición semisupina) que estén dentro de los rangos que se muestran a continuación.

   1. Temperatura corporal entre 35,0-37,5 °C;
   2. Presión arterial sistólica entre 100-180 mmHg;
   3. Presión arterial diastólica entre 60-115 mmHg;
   4. Pulso entre 40-100 lpm.

Grupo 3 (controles pareados sanos)

1. Los sujetos del Grupo 3 deben coincidir en género, tabaquismo, edad (±10 años) e índice de masa corporal [IMC normal (18,00-24,99), IMC con sobrepeso (25,00-30,99) y obesos IMC (31.00-40.00)] al Grupo 1 y/o 2;
2. Los sujetos deben tener una función renal normal definida como eGFR ≥ 80 ml/min/m2 según lo calculado mediante la ecuación de modificación de la dieta en caso de enfermedad renal (MDRD) (Apéndice 18.3);
3. Los sujetos deben gozar de buena salud según lo determinado por antecedentes médicos, examen físico, electrocardiograma, pruebas de laboratorio y análisis de orina;

4. Signos vitales (después de 3 minutos de reposo en posición semisupina) que se encuentran dentro de los rangos que se muestran a continuación:

   1. Temperatura corporal entre 35,0 - 37,5 °C;
   2. Presión arterial sistólica entre 90 - 150 mmHg;
   3. Presión arterial diastólica entre 50 y 95 mmHg;
   4. Pulso entre 40 - 90 lpm.

Criterio de exclusión:

Grupos 1-3

1. Fumadores (uso de productos de tabaco en los 3 meses anteriores) que no pueden o no quieren limitar el consumo a 10 cigarrillos por día o menos mientras están ingresados ​​en el centro para pacientes hospitalizados.

   a. Nota: Fumar será un criterio de coincidencia y el sitio debe intentar inscribir un número igual de fumadores y no fumadores en cada grupo.

2. Exposición a cualquier fármaco en investigación, incluido el placebo, dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) de la dosificación;
3. Donación o pérdida de 400 ml o más de sangre dentro de los dos meses anteriores a la dosificación;
4. Enfermedad significativa dentro de las dos semanas anteriores a la dosificación;
5. Responda 'sí' a la Pregunta 4 (Ideación suicida activa con alguna intención de actuar, sin plan específico) o a la Pregunta 5 (Ideación suicida activa con plan e intención específicos) en la parte "Ideación suicida" de la C-SSRS, o responda "sí" a cualquiera de los comportamientos relacionados con el suicidio (intento real, intento interrumpido, intento abortado, acto preparatorio o comportamiento) en la parte de "Comportamiento suicida" de la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS); y la ideación o el comportamiento ocurrió en los últimos 6 meses;
6. Trasplante renal funcionante;
7. Antecedentes en los últimos 2 años de enfermedad broncoespástica aguda o crónica clínicamente significativa, incluyendo asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tratada o no tratada;
8. Tratamiento con cualquier fármaco del que se sepa que causa toxicidad importante en los órganos (p. ej., cloranfenicol o tamoxifeno) durante los 60 días anteriores a la visita de selección;
9. Participación en un ensayo BMS-214778/VEC-162 anterior;
10. Historial de abuso de drogas o alcohol como se define en el DSM-IV, Criterios de diagnóstico para el abuso de drogas y alcohol, dentro de los 12 meses anteriores a la selección o evidencia de dicho abuso según lo indicado por los análisis de laboratorio realizados durante las visitas de selección y de referencia. Una prueba de drogas positiva en los Grupos 1 y 2 es aceptable si hay documentación de que a los sujetos se les ha recetado el medicamento correspondiente;
11. Antecedentes de compromiso inmunológico, incluido un resultado positivo de la prueba de VIH (ELISA y Western blot);
12. Un resultado positivo en la prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg);

13. Cualquier condición quirúrgica o médica que pueda alterar significativamente la absorción, distribución o excreción de cualquier fármaco. El investigador debe guiarse por la evidencia de cualquiera de los siguientes:

    1. Antecedentes de síndrome inflamatorio intestinal clínicamente significativo, gastritis, úlceras, sangrado gastrointestinal o rectal;
    2. Antecedentes de cirugía mayor del tracto gastrointestinal, como gastrectomía, gastroenterostomía o resección intestinal;
    3. Antecedentes de lesión pancreática o pancreatitis;
    4. Antecedentes o presencia de enfermedad hepática o daño hepático según lo indicado por valores de laboratorio como SGOT, SGPT, GGT, fosfatasa alcalina o bilirrubina sérica 1.5 veces mayor que el límite superior normal;
14. Anomalías clínicamente significativas en el ECG o anomalías en los signos vitales en la selección o antecedentes de enfermedad cardiovascular inestable, grave o clínicamente significativa (p. ej., infarto de miocardio en los últimos 6 meses, angina inestable, insuficiencia cardíaca, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado);
15. Sujetos que toman medicamentos recetados o de venta libre no aprobados; todos los medicamentos concomitantes deben ser discutidos y aprobados por el patrocinador antes de la inscripción;
16. Hipersensibilidad conocida al tasimelteón o fármacos similares al tasimelteón, incluida la melatonina;
17. Hembras gestantes o lactantes;
18. Incapacidad para tragar el medicamento del estudio entero;
19. Cualquier otra razón médica válida según lo determine el investigador clínico.

Grupos 1 - 2 (insuficiencia renal)

1. Sujetos con hallazgos anormales clínicamente significativos, no consistentes con la enfermedad clínica, en el examen físico, ECG o evaluación de laboratorio;
2. Evidencia de enfermedad renal progresiva dentro de las 4 semanas previas a la selección;
3. Insuficiencia renal aguda o síndrome nefrótico;
4. hematuria actual de origen urológico;
5. Cualquier cambio significativo en la medicación del tratamiento crónico según lo determine el investigador clínico.

Grupo 3 (controles pareados sanos)

1. Uso de medicamentos recetados no aprobados dentro de 1 mes de la dosificación y medicamentos de venta libre dentro de los 14 días anteriores a la dosificación;
2. Antecedentes o presencia de deterioro de la función renal según lo indicado por valores anormales (>LSN) de creatinina o BUN o componentes urinarios anormales (p. ej., albuminuria).
3. Un resultado positivo de la prueba de hepatitis C.