AFQ056 pro výuku jazyků u dětí s FXS (FX-LEARN)

Po 4měsíčním jednoduše zaslepeném úvodním období placeba byli jedinci s FXS randomizováni tak, aby dostávali suspenzi AFQ056 ústy dvakrát denně v 8měsíčním dvojitě zaslepeném léčebném období.

Během dvojitě zaslepeného léčebného období subjekty v léčebné skupině AFQ056 začaly s dávkou 25 mg AFQ056 dvakrát denně a titrovaly se na maximální tolerovanou dávku v průběhu 7 týdnů. Po 7 týdnech byla dávka fixována a při 2měsíční návštěvě byla zahájena intenzivní jazyková intervence. Subjekty pokračovaly v jazykové intervenci, přičemž zůstaly na stabilní dávce AFQ056 (v rozmezí od 12,5 mg BID do 100 mg BID) po dobu dalších 6 měsíců.

Po celou dobu byla prováděna hodnocení bezpečnosti a účinnosti.

• Mavoglurant

Všechny subjekty zahájí intenzivní jazykovou intervenci 2 měsíce po zahájení léčby AFQ056 nebo placebem a budou v intervenci pokračovat až do konce studie.

Jazykovou intervenci bude provádět vyškolený jazykový specialista prostřednictvím kombinace návštěv na klinice a domácích synchronních videokonferencí. Intervence bude následně poskytnuta rodiči klinikem v řečovém jazyce prostřednictvím týdenního koučování lékaře, domácích úkolů a sezení se zpětnou vazbou.

Jazyková intervence je navržena tak, aby pomohla rodičům naučit se a používat verbálně reagující interakční strategie častěji a efektivněji v průběhu jejich každodenních interakcí s dětmi.

Po 4měsíčním jednoduše zaslepeném úvodním období placeba byly subjekty s FXS randomizovány tak, aby dostávaly suspenzi placeba ústy dvakrát denně v 8měsíčním dvojitě zaslepeném léčebném období.

Během dvojitě zaslepeného léčebného období došlo během 7 týdnů k titraci dávky na maximální tolerovanou dávku odpovídajícího placeba. Po 7 týdnech byla dávka fixována a při 2měsíční návštěvě byla zahájena intenzivní jazyková intervence. Subjekty pokračovaly v jazykové intervenci, zatímco zůstaly na placebu dalších 6 měsíců.

Po celou dobu byla prováděna hodnocení bezpečnosti a účinnosti.

Všechny subjekty zahájí intenzivní jazykovou intervenci 2 měsíce po zahájení léčby AFQ056 nebo placebem a budou v intervenci pokračovat až do konce studie.

Jazykovou intervenci bude provádět vyškolený jazykový specialista prostřednictvím kombinace návštěv na klinice a domácích synchronních videokonferencí. Intervence bude následně poskytnuta rodiči klinikem v řečovém jazyce prostřednictvím týdenního koučování lékaře, domácích úkolů a sezení se zpětnou vazbou.

Jazyková intervence je navržena tak, aby pomohla rodičům naučit se a používat verbálně reagující interakční strategie častěji a efektivněji v průběhu jejich každodenních interakcí s dětmi.

Po 8 měsících léčby v placebem kontrolované fázi měli všichni jedinci hodnocení dokončena a dostali příležitost vstoupit do otevřeného prodloužení (OLE), ve kterém všichni jedinci dostali AFQ056. OLE začala 2 měsíci flexibilní titrace dávky na maximální tolerovanou dávku každého subjektu, po které následovalo období stabilní léčby. Subjekty také pokračovaly v jazykových intervencích během fáze rozšíření.

Délka stabilní léčby závisela na tom, kdy byl subjekt zařazen do studie. Ti, kteří se zapsali před 15.–30. červnem 2019, dostali 6měsíční období stabilní léčby. Těm, kteří byli zařazeni po 15. červnu 2019, byla doba stabilní léčby zkrácena na klouzavé škále tak, že jejich léčba včetně případného odstavení skončila před 31. srpnem 2021 (exspirace zkoumaného léku).

• Mavoglurant

Všechny subjekty zahájí intenzivní jazykovou intervenci 2 měsíce po zahájení léčby AFQ056 nebo placebem a budou v intervenci pokračovat až do konce studie.

Jazykovou intervenci bude provádět vyškolený jazykový specialista prostřednictvím kombinace návštěv na klinice a domácích synchronních videokonferencí. Intervence bude následně poskytnuta rodiči klinikem v řečovém jazyce prostřednictvím týdenního koučování lékaře, domácích úkolů a sezení se zpětnou vazbou.

Jazyková intervence je navržena tak, aby pomohla rodičům naučit se a používat verbálně reagující interakční strategie častěji a efektivněji v průběhu jejich každodenních interakcí s dětmi.

Vážené skóre záměrné komunikace dítěte je odvozeno z 22minutové polostrukturované relace zkoušejícího/dětské hry. Strukturované a nestrukturované složky skóre se zjistí vynásobením každého záměrného komunikačního aktu následujícími váhami: neverbální = 1; jediný symbol = 2; a více symbolů = 3. Obě skóre se sečtou a získá se součet. Vyšší skóre značí více komunikace iniciované dítětem. Neexistuje žádné maximální skóre.

Stupnice byla administrována ve výchozím stavu, 2. měsíci, 4. měsíci, 6. měsíci a 8. měsíci. Bylo zaznamenáno složené skóre představující průměr odhadovaných skóre změn vypočítaných ve 2., 4., 6. a 8. měsíci. Vyšší střední hodnota nejmenších čtverců indikuje větší nárůst skóre WCS oproti výchozí hodnotě.

Vývojový kvocient (DQ) Mullenových škál Early Learning (MSEL) se vypočítá zprůměrováním vývojových věkových ekvivalentů ze 4 domén Mullen (vizuální recepce, jemná motorika, receptivní jazyk a expresivní jazyk), aby se zjistil vývojový věk v měsících, děleno chronologický věk v měsících, poté vynásobení 100. DQ se může pohybovat od 1 do 70. Vyšší DQ znamená lepší výkon na MSEL.

MSEL byl podáván ve výchozím stavu, v měsíci 2 a v měsíci 8. Bylo zaznamenáno složené skóre představující průměr odhadovaných skóre změn vypočítaných ve 2. a 8. měsíci. Negativní průměr nejmenších čtverců ukazuje čistý pokles DQ v průběhu času. Zápornější průměr nejmenších čtverců znamená větší negativní změnu v DQ v průběhu času.

MSEL měří výkon přes 5 subškál včetně expresivního jazyka. Rozsah možných dílčích skóre pro doménu expresivního jazyka je 1–50. Vyšší skóre znamená lepší výkon / větší používání expresivního jazyka

MSEL byl podáván ve výchozím stavu, v měsíci 2 a v měsíci 8. Bylo zaznamenáno složené skóre představující průměr odhadovaných skóre změn vypočítaných ve 2. a 8. měsíci. Kladný průměr nejmenších čtverců označuje čistou pozitivní změnu ve skóre expresivního jazyka v průběhu času. Vyšší průměr nejmenších čtverců ukazuje na větší změnu skóre expresivního jazyka v průběhu času.

Složené skóre Vineland-3 je odvozeno od úrovně adaptivního fungování subjektu v oblastech komunikace, každodenních dovedností, socializace a motorických dovedností. Rozsah možných složených skóre je 20-140, přičemž vyšší skóre ukazuje na vyšší úrovně adaptivního fungování.

Vineland-3 byl podáván ve výchozím stavu, v měsíci 2, měsíci 4, měsíci 6 a měsíci 8. Bylo zaznamenáno složené skóre představující průměr odhadovaných skóre změn vypočítaných ve 2., 4., 6. a 8. měsíci. Pozitivní průměr nejmenších čtverců znamená čisté zvýšení složeného skóre v průběhu času. Vyšší průměr nejmenších čtverců znamená větší změnu složeného skóre v průběhu času.

Komunikační doména Vineland-3 zkoumá adaptivní fungování v receptivním, expresivním a psaném jazyce. Rozsah možných dílčích skóre pro komunikační doménu je 20–140, přičemž vyšší skóre naznačuje pokročilejší používání jazyka.

Vineland-3 byl podáván ve výchozím stavu, v měsíci 2, měsíci 4, měsíci 6 a měsíci 8. Bylo zaznamenáno složené skóre představující průměr odhadovaných skóre změn vypočítaných ve 2., 4., 6. a 8. měsíci. Kladný průměr nejmenších čtverců znamená čisté zvýšení skóre komunikace v průběhu času. Vyšší průměr nejmenších čtverců znamená větší změnu skóre komunikace v průběhu času.

PLS-5 je komplexní vývojové jazykové hodnocení, které vyžaduje, aby dítě ukazovalo na položky nebo na ně verbálně reagovalo. Z tohoto testu byla shromážděna hrubá skóre pro expresivní jazyk. Je obtížné určit horní hranici skóre, protože neexistuje jednoznačné očekávání omezení počtu případů, kdy dítě může komunikovat, pokud to člověk nenastaví uměle (např. jednou za sekundu v 11minutové volné hře). Dolní mez je nula pro dítě, které neprodukuje žádné komunikační akty.

PLS-5 byl podáván ve výchozím stavu, v měsíci 2 a v měsíci 8. Bylo zaznamenáno složené skóre představující průměr odhadovaných skóre změn vypočítaných ve 2. a 8. měsíci. Vyšší průměr nejmenších čtverců znamená větší změnu skóre komunikace PLS-5 za 8 měsíců.

Dokončení CGI-I vyžaduje, aby lékař zhodnotil, jak moc se nemoc účastníka studie zlepšila nebo zhoršila ve srovnání s výchozím stavem. Pro tuto studii jsou při každé příslušné návštěvě podávány dvě sady CGI-I – jedna spojená s jazykem/komunikací a druhá s celkovou funkcí. Celková funkce CGI-I zvažuje všechny oblasti funkce včetně kognice, adaptivního chování a maladaptivního chování. CGI-I je 7bodová stupnice, která zahrnuje následující hodnocení: 1 = velmi se zlepšilo, 2 = výrazně zlepšilo, 3 = minimálně zlepšilo, 4 = žádná změna, 5 = minimálně zhoršilo, 6 = mnohem horší, 7 = velmi mnohem horší.

CGI-I byl hodnocen při všech studijních návštěvách po screeningu. Toto měření ukazuje počet účastníků s pozitivním skóre CGI-I, což ukazuje na vnímané zlepšení v 8. měsíci.