AFQ056 do nauki języka u dzieci z FXS (FX-LEARN)

Po 4-miesięcznym okresie wstępnym prowadzonym metodą pojedynczej ślepej próby z użyciem placebo, pacjenci z FXS zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej AFQ056 w postaci zawiesiny doustnej dwa razy dziennie w 8-miesięcznym okresie leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby.

W okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby pacjenci w grupie leczenia AFQ056 rozpoczynali od dawki 25 mg AFQ056 dwa razy na dobę i stopniowo zwiększali ją do maksymalnej tolerowanej dawki w ciągu 7 tygodni. Po 7 tygodniach ustalono dawkę i podczas wizyty po 2 miesiącach rozpoczęto intensywną interwencję językową. Pacjenci kontynuowali interwencję językową, pozostając na stałej dawce AFQ056 (w zakresie od 12,5 mg BID do 100 mg BID) przez następne 6 miesięcy.

Przez cały czas przeprowadzano ocenę bezpieczeństwa i skuteczności.

• Mawoglurant

Wszyscy uczestnicy rozpoczną intensywną interwencję językową 2 miesiące po rozpoczęciu leczenia AFQ056 lub placebo i będą ją kontynuować do końca badania.

Interwencja językowa będzie prowadzona przez przeszkolonego specjalistę językowego w formie połączenia wizyt w klinice i synchronicznych sesji wideokonferencji w domu. Interwencja będzie następnie przekazywana rodzicowi przez logopedę w ramach cotygodniowego coachingu, zadań domowych i sesji zbierania informacji zwrotnych.

Interwencja językowa ma na celu pomóc rodzicom w częstszym i skuteczniejszym uczeniu się i stosowaniu strategii interakcji opartych na werbalnych reakcjach w trakcie codziennych interakcji z dziećmi.

Po 4-miesięcznym okresie wstępnym prowadzonym metodą pojedynczej ślepej próby z użyciem placebo, pacjenci z FXS zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej zawiesinę placebo doustnie dwa razy dziennie w 8-miesięcznym okresie leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby.

W okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby dostosowywanie dawki do maksymalnej tolerowanej dawki odpowiadającego placebo trwało 7 tygodni. Po 7 tygodniach ustalono dawkę i podczas wizyty po 2 miesiącach rozpoczęto intensywną interwencję językową. Pacjenci kontynuowali interwencję językową, pozostając na placebo przez następne 6 miesięcy.

Przez cały czas przeprowadzano ocenę bezpieczeństwa i skuteczności.

Wszyscy uczestnicy rozpoczną intensywną interwencję językową 2 miesiące po rozpoczęciu leczenia AFQ056 lub placebo i będą ją kontynuować do końca badania.

Interwencja językowa będzie prowadzona przez przeszkolonego specjalistę językowego w formie połączenia wizyt w klinice i synchronicznych sesji wideokonferencji w domu. Interwencja będzie następnie przekazywana rodzicowi przez logopedę w ramach cotygodniowego coachingu, zadań domowych i sesji zbierania informacji zwrotnych.

Interwencja językowa ma na celu pomóc rodzicom w częstszym i skuteczniejszym uczeniu się i stosowaniu strategii interakcji opartych na werbalnych reakcjach w trakcie codziennych interakcji z dziećmi.

Po 8 miesiącach leczenia w fazie kontrolowanej placebo wszyscy uczestnicy przeszli badania i otrzymali możliwość wzięcia udziału w otwartym badaniu dodatkowym (OLE), w którym wszyscy otrzymali AFQ056. Badanie OLE rozpoczęło się od 2 miesięcy elastycznego zwiększania dawki do maksymalnej tolerowanej dawki przez każdego pacjenta, po czym następował okres stabilnego leczenia. Pacjenci kontynuowali także interwencję językową w fazie przedłużenia.

Czas trwania stabilnego leczenia zależał od tego, kiedy pacjenta włączono do badania. Osoby zapisane przed 15–30 czerwca 2019 r. otrzymały 6-miesięczny okres stabilnego leczenia. W przypadku pacjentów włączonych po 15 czerwca 2019 r. okres stałego leczenia został skrócony w skali ruchomej, tak aby ich leczenie, w tym w razie potrzeby odstawienie od piersi, zakończyło się przed 31 sierpnia 2021 r. (wygaśnięcie badanego leku).

• Mawoglurant

Wszyscy uczestnicy rozpoczną intensywną interwencję językową 2 miesiące po rozpoczęciu leczenia AFQ056 lub placebo i będą ją kontynuować do końca badania.

Interwencja językowa będzie prowadzona przez przeszkolonego specjalistę językowego w formie połączenia wizyt w klinice i synchronicznych sesji wideokonferencji w domu. Interwencja będzie następnie przekazywana rodzicowi przez logopedę w ramach cotygodniowego coachingu, zadań domowych i sesji zbierania informacji zwrotnych.

Interwencja językowa ma na celu pomóc rodzicom w częstszym i skuteczniejszym uczeniu się i stosowaniu strategii interakcji opartych na werbalnych reakcjach w trakcie codziennych interakcji z dziećmi.

Wynik Ważonej Intencji Komunikacji Dziecka oblicza się na podstawie 22-minutowej, częściowo ustrukturyzowanej sesji egzaminatora/zabawy z dzieckiem. Wyniki komponentów ustrukturyzowanych i nieustrukturyzowanych oblicza się, mnożąc każdy zamierzony akt komunikacyjny przez następujące wagi: niewerbalne = 1; pojedynczy symbol = 2; i wiele symboli = 3. Obydwa wyniki są sumowane, aby otrzymać sumę. Wyższe wyniki wskazują na większą komunikację inicjowaną przez dziecko. Nie ma maksymalnego wyniku.

Skalę stosowano na poziomie wyjściowym, w miesiącu 2, miesiącu 4, miesiącu 6 i miesiącu 8. Rejestrowano złożony wynik reprezentujący średnią szacowanych wyników zmian obliczonych w miesiącach 2, 4, 6 i 8. Wyższa średnia wartość metodą najmniejszych kwadratów wskazuje na większy wzrost wyniku WCS w porównaniu z wartością wyjściową.

Iloraz rozwoju (DQ) skali Mullena wczesnego uczenia się (MSEL) oblicza się, uśredniając odpowiedniki wieku rozwojowego z 4 dziedzin Mullena (odbiór wzrokowy, motoryka mała, język receptywny i język ekspresyjny), aby znaleźć wiek rozwojowy w miesiącach, dzieląc przez wiek chronologiczny w miesiącach, a następnie pomnożyć przez 100. DQ może wynosić od 1 do 70. Wyższy DQ oznacza lepszą wydajność na MSEL.

MSEL podawano na początku badania, w 2. i 8. miesiącu. Rejestrowano złożony wynik reprezentujący średnią szacowanych wyników zmian obliczonych w miesiącu 2 i 8. Ujemna średnia metodą najmniejszych kwadratów wskazuje spadek netto DQ w czasie. Bardziej ujemna średnia metodą najmniejszych kwadratów wskazuje na większą ujemną zmianę DQ w czasie.

MSEL mierzy wydajność w 5 podskalach, w tym w zakresie ekspresji językowej. Zakres możliwych wyników cząstkowych dla domeny języka ekspresyjnego wynosi 1-50. Wyższy wynik oznacza lepszą wydajność / większe użycie wyrazistego języka

MSEL podawano na początku badania, w 2. i 8. miesiącu. Rejestrowano złożony wynik reprezentujący średnią szacowanych wyników zmian obliczonych w miesiącu 2 i 8. Dodatnia średnia metodą najmniejszych kwadratów wskazuje dodatnią zmianę netto w wynikach języka ekspresyjnego w czasie. Wyższa średnia metodą najmniejszych kwadratów wskazuje na większą zmianę wyników w zakresie języka ekspresyjnego w czasie.

Złożony wynik Vineland-3 jest obliczany na podstawie poziomu funkcjonowania adaptacyjnego osoby badanej w obszarach komunikacji, umiejętności życia codziennego, socjalizacji i zdolności motorycznych. Zakres możliwych wyników złożonych wynosi 20-140, przy czym wyższy wynik wskazuje na wyższy poziom funkcjonowania adaptacyjnego.

Vineland-3 podawano na początku badania, w 2., 4., 6. i 8. miesiącu. Rejestrowano złożony wynik reprezentujący średnią szacowanych wyników zmian obliczonych w miesiącach 2, 4, 6 i 8. Dodatnia średnia metodą najmniejszych kwadratów wskazuje na wzrost netto wyniku złożonego w czasie. Wyższa średnia metodą najmniejszych kwadratów wskazuje na większą zmianę wyniku złożonego w czasie.

Domena komunikacyjna Vineland-3 bada funkcjonowanie adaptacyjne w języku receptywnym, ekspresyjnym i pisanym. Zakres możliwych wyników cząstkowych dla domeny komunikacji wynosi 20-140, przy czym wyższy wynik wskazuje na bardziej zaawansowane użycie języka.

Vineland-3 podawano na początku badania, w 2., 4., 6. i 8. miesiącu. Rejestrowano złożony wynik reprezentujący średnią szacowanych wyników zmian obliczonych w miesiącach 2, 4, 6 i 8. Dodatnia średnia metodą najmniejszych kwadratów wskazuje na wzrost netto wyniku komunikacji w czasie. Wyższa średnia metodą najmniejszych kwadratów wskazuje na większą zmianę wyniku komunikacji w czasie.

PLS-5 to kompleksowa ocena rozwoju językowego, która wymaga od dziecka wskazywania przedmiotów lub słownej odpowiedzi na nie. Z tego testu zebrano surowe wyniki w zakresie języka ekspresyjnego. Trudno jest określić górną granicę wyniku, ponieważ nie ma jasnego oczekiwania co do limitu liczby rozmów, jakie dziecko może porozumieć się, chyba że zostanie ono ustalone sztucznie (np. raz na sekundę w 11-minutowej grze swobodnej). Dolna granica wynosi zero dla dziecka, które nie wykonuje żadnych czynności komunikacyjnych.

PLS-5 podawano na początku badania, w 2. i 8. miesiącu. Rejestrowano złożony wynik reprezentujący średnią szacowanych wyników zmian obliczonych w miesiącu 2 i 8. Wyższa średnia metodą najmniejszych kwadratów wskazuje na większą zmianę w wyniku komunikacji PLS-5 w ciągu 8 miesięcy.

Wypełnienie kwestionariusza CGI-I wymaga od klinicysty oceny, w jakim stopniu stan zdrowia uczestnika badania uległ poprawie lub pogorszeniu w porównaniu ze stanem wyjściowym. W tym badaniu podczas każdej stosownej wizyty podaje się dwa zestawy CGI-I – jeden związany z językiem/komunikacją, a drugi z ogólnym funkcjonowaniem. Ogólna funkcja CGI-I uwzględnia wszystkie obszary funkcji, w tym funkcje poznawcze, zachowania adaptacyjne i zachowania nieprzystosowawcze. CGI-I to 7-punktowa skala obejmująca następujące oceny: 1 = bardzo znacznie poprawiony, 2 = znacznie poprawiony, 3 = minimalnie poprawiony, 4 = bez zmian, 5 = minimalnie gorszy, 6 = znacznie gorszy, 7 = bardzo duzo gorszy.

Skala CGI-I była oceniana podczas wszystkich wizyt badawczych po badaniach przesiewowych. Miara ta pokazuje liczbę uczestników z dodatnimi wynikami CGI-I, wskazującymi na zauważalną poprawę w 8 miesiącu.