AFQ056 per l'apprendimento delle lingue nei bambini con FXS (FX-LEARN)

Dopo un periodo iniziale di 4 mesi con placebo in singolo cieco, i soggetti con FXS sono stati randomizzati a ricevere la sospensione di AFQ056 per via orale due volte al giorno in un periodo di trattamento in doppio cieco di 8 mesi.

Durante il periodo di trattamento in doppio cieco, i soggetti del gruppo di trattamento AFQ056 hanno iniziato con una dose di 25 mg di AFQ056 due volte al giorno e hanno aumentato la dose fino alla dose massima tollerata nel corso di 7 settimane. Dopo 7 settimane la dose è stata fissata e alla visita di 2 mesi è stato avviato l'intervento linguistico intensivo. I soggetti hanno continuato l'intervento linguistico rimanendo con una dose stabile di AFQ056 (che variava da 12,5 mg BID a 100 mg BID), per i successivi 6 mesi.

Sono state eseguite valutazioni di sicurezza ed efficacia durante tutto il corso.

• Mavoglurante

Tutti i soggetti inizieranno un intervento linguistico intensivo 2 mesi dopo l'inizio del trattamento con AFQ056 o placebo e continueranno l'intervento fino alla fine dello studio.

L'intervento linguistico sarà gestito da uno specialista linguistico qualificato attraverso una combinazione di visite cliniche e sessioni di videoconferenza sincrone a casa. L'intervento verrà successivamente consegnato al genitore da un clinico del linguaggio vocale attraverso coaching clinico settimanale, compiti a casa e sessioni di feedback.

L'intervento linguistico è progettato per aiutare i genitori ad apprendere e utilizzare strategie interazionali verbalmente reattive più frequentemente ed efficacemente nel corso delle loro interazioni quotidiane con i loro figli.

Dopo un periodo iniziale di 4 mesi con placebo in singolo cieco, i soggetti con FXS sono stati randomizzati a ricevere una sospensione di placebo per via orale due volte al giorno in un periodo di trattamento in doppio cieco di 8 mesi.

Durante il periodo di trattamento in doppio cieco, la titolazione della dose fino alla dose massima tollerata del placebo corrispondente è avvenuta nell'arco di 7 settimane. Dopo 7 settimane, la dose è stata fissata e alla visita di 2 mesi è stato avviato l'intervento linguistico intensivo. I soggetti hanno continuato l'intervento linguistico pur rimanendo in placebo per i successivi 6 mesi.

Sono state eseguite valutazioni di sicurezza ed efficacia durante tutto il corso.

Tutti i soggetti inizieranno un intervento linguistico intensivo 2 mesi dopo l'inizio del trattamento con AFQ056 o placebo e continueranno l'intervento fino alla fine dello studio.

L'intervento linguistico sarà gestito da uno specialista linguistico qualificato attraverso una combinazione di visite cliniche e sessioni di videoconferenza sincrone a casa. L'intervento verrà successivamente consegnato al genitore da un clinico del linguaggio vocale attraverso coaching clinico settimanale, compiti a casa e sessioni di feedback.

L'intervento linguistico è progettato per aiutare i genitori ad apprendere e utilizzare strategie interazionali verbalmente reattive più frequentemente ed efficacemente nel corso delle loro interazioni quotidiane con i loro figli.

Dopo 8 mesi di trattamento nella fase controllata con placebo, tutti i soggetti hanno completato le valutazioni e hanno avuto l'opportunità di entrare nell'estensione in aperto (OLE) in cui tutti i soggetti hanno ricevuto AFQ056. L'OLE è iniziato con 2 mesi di titolazione flessibile della dose fino alla dose massima tollerata da ciascun soggetto, seguiti da un periodo di trattamento stabile. I soggetti hanno continuato l'intervento linguistico anche durante la fase di estensione.

La durata del trattamento stabile dipendeva da quando il soggetto era stato arruolato nello studio. Gli arruolati prima del 15-30 giugno 2019 hanno ricevuto un periodo di trattamento stabile di 6 mesi. A quelli arruolati dopo il 15 giugno 2019 il periodo di trattamento stabile è stato ridotto su una scala mobile, in modo tale che il loro trattamento, incluso lo svezzamento, se necessario, sia terminato prima del 31 agosto 2021 (scadenza del farmaco in studio).

• Mavoglurante

Tutti i soggetti inizieranno un intervento linguistico intensivo 2 mesi dopo l'inizio del trattamento con AFQ056 o placebo e continueranno l'intervento fino alla fine dello studio.

L'intervento linguistico sarà gestito da uno specialista linguistico qualificato attraverso una combinazione di visite cliniche e sessioni di videoconferenza sincrone a casa. L'intervento verrà successivamente consegnato al genitore da un clinico del linguaggio vocale attraverso coaching clinico settimanale, compiti a casa e sessioni di feedback.

L'intervento linguistico è progettato per aiutare i genitori ad apprendere e utilizzare strategie interazionali verbalmente reattive più frequentemente ed efficacemente nel corso delle loro interazioni quotidiane con i loro figli.

Il punteggio ponderato per la comunicazione intenzionale del bambino deriva da una sessione di esame/gioco del bambino semi-strutturata di 22 minuti. I punteggi delle componenti strutturate e non strutturate si trovano moltiplicando ciascun atto di comunicazione intenzionale per i seguenti pesi: non verbale = 1; simbolo singolo = 2; e più simboli = 3. I due punteggi vengono sommati per ottenere il totale. Punteggi più alti indicano una maggiore comunicazione avviata dal bambino. Non esiste un punteggio massimo.

La scala è stata somministrata al basale, al mese 2, al mese 4, al mese 6 e al mese 8. È stato registrato un punteggio composito che rappresenta la media dei punteggi di cambiamento stimati calcolati ai mesi 2, 4, 6 e 8. Un valore medio dei minimi quadrati più elevato indica un aumento maggiore del punteggio WCS rispetto al basale.

Il quoziente di sviluppo (DQ) della Mullen Scales of Early Learning (MSEL) viene calcolato facendo la media degli equivalenti di età di sviluppo di 4 domini di Mullen (ricezione visiva, motricità fine, linguaggio ricettivo e linguaggio espressivo) per trovare l'età di sviluppo in mesi, dividendo per età cronologica in mesi, quindi moltiplicando per 100. DQ può variare da 1 a 70. Un DQ più alto indica prestazioni migliori sul MSEL.

Il MSEL è stato somministrato al basale, al mese 2 e al mese 8. È stato registrato un punteggio composito che rappresenta la media dei punteggi di cambiamento stimati calcolati al mese 2 e al mese 8. Una media dei minimi quadrati negativa indica una diminuzione netta dei DQ nel tempo. Una media dei minimi quadrati più negativa indica una variazione negativa maggiore nei DQ nel tempo.

Il MSEL misura la performance su 5 sottoscale compreso il linguaggio espressivo. L'intervallo di possibili sottopunteggi per il dominio del linguaggio espressivo è 1-50. Un punteggio più alto indica una prestazione migliore/un maggiore utilizzo del linguaggio espressivo

Il MSEL è stato somministrato al basale, al mese 2 e al mese 8. È stato registrato un punteggio composito che rappresenta la media dei punteggi di cambiamento stimati calcolati al mese 2 e al mese 8. Una media positiva dei minimi quadrati indica un cambiamento positivo netto nei punteggi del linguaggio espressivo nel tempo. Una media dei minimi quadrati più elevata indica un cambiamento maggiore nei punteggi del linguaggio espressivo nel tempo.

Il punteggio composito Vineland-3 è ottenuto dal livello di funzionamento adattivo del soggetto nei domini della comunicazione, delle abilità di vita quotidiana, della socializzazione e delle abilità motorie. La gamma di possibili punteggi compositi è 20-140 con un punteggio più alto che indica livelli più elevati di funzionamento adattivo.

Vineland-3 è stato somministrato al basale, al mese 2, al mese 4, al mese 6 e al mese 8. È stato registrato un punteggio composito che rappresenta la media dei punteggi di cambiamento stimati calcolati ai mesi 2, 4, 6 e 8. Una media dei minimi quadrati positiva indica un aumento netto del punteggio composito nel tempo. Una media dei minimi quadrati più elevata indica una variazione maggiore nel punteggio composito nel tempo.

Il dominio comunicativo di Vineland-3 esamina il funzionamento adattivo nel linguaggio ricettivo, espressivo e scritto. La gamma di possibili sottopunteggi per il dominio della comunicazione è compresa tra 20 e 140, con un punteggio più alto che indica un uso più avanzato del linguaggio.

Vineland-3 è stato somministrato al basale, al mese 2, al mese 4, al mese 6 e al mese 8. È stato registrato un punteggio composito che rappresenta la media dei punteggi di cambiamento stimati calcolati ai mesi 2, 4, 6 e 8. Una media positiva dei minimi quadrati indica un aumento netto del punteggio di comunicazione nel tempo. Una media dei minimi quadrati più elevata indica un cambiamento maggiore nel punteggio di comunicazione nel tempo.

Il PLS-5 è una valutazione linguistica evolutiva completa che richiede al bambino di indicare o rispondere verbalmente agli elementi. Da questo test sono stati raccolti punteggi grezzi per il linguaggio espressivo. È difficile specificare un limite superiore al punteggio, perché non esiste una chiara aspettativa di un limite al numero di volte in cui un bambino può comunicare a meno che non venga impostato artificialmente (ad esempio, una volta al secondo in un gioco libero di 11 minuti). Il limite inferiore è zero per un bambino che non produce atti comunicativi.

Il PLS-5 è stato somministrato al basale, al mese 2 e al mese 8. È stato registrato un punteggio composito che rappresenta la media dei punteggi di cambiamento stimati calcolati al mese 2 e al mese 8. Una media dei minimi quadrati più elevata indica un cambiamento maggiore nel punteggio di comunicazione PLS-5 nell’arco di 8 mesi.

Il completamento del CGI-I richiede che il medico valuti quanto la malattia del partecipante allo studio sia migliorata o peggiorata rispetto allo stato basale. Per questo studio, ad ogni visita applicabile vengono somministrati due set di CGI-I: uno associato a Linguaggio/Comunicazione e l'altro alla Funzione generale. La funzione complessiva CGI-I considera tutte le aree della funzione inclusa la cognizione, il comportamento adattivo e il comportamento disadattivo. La CGI-I è una scala a 7 punti che comprende le seguenti valutazioni: 1 = molto migliorato, 2 = molto migliorato, 3 = minimamente migliorato, 4 = nessun cambiamento, 5 = minimamente peggiore, 6 = molto peggiore, 7 = molto molto peggio.

Il CGI-I è stato valutato in tutte le visite di studio dopo lo screening. Questa misura mostra il numero di partecipanti con punteggi CGI-I positivi che indicano un miglioramento percepito al mese 8.