Durvalumab a tremelimumab ± chemoterapie na bázi platiny u pacientů s metastatickým dlaždicovým nebo neskvamózním NSCLC

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky a/nebo cytologicky potvrzenou diagnózu skvamózního nebo neskvamózního, nemalobuněčného karcinomu plic. Pacienti se špatně diferencovanými tumory budou způsobilí pouze tehdy, pokud bude NSCLC potvrzeno imunohistochemickými markery (TTF1/P63 nebo P40/CK5). Pacienti se známými senzibilizujícími mutacemi EGFR nebo se známou ALK-fúzí nejsou vhodní.
• Pacienti musí mít onemocnění stadia IV podle stagingu 8. verze TNM.
• Pacienti musí mít odpovídající histopatologický vzorek a musí souhlasit s uvolněním tohoto vzorku pro testování vyžadované protokolem. Toto je povinná součást studia.
• Pacient musí souhlasit s poskytnutím vzorků krve, aby mohly být provedeny předepsané specifické testy korelačních markerů.
• Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1 Všechny radiologické studie musí být provedeny do 28 dnů před randomizací (do 35 dnů, pokud jsou negativní).

Kritéria pro definování měřitelného onemocnění jsou následující:

• CT sken (s tloušťkou řezu 5 mm) ≥ 10 mm --> nejdelší průměr
• Fyzikální vyšetření (pomocí posuvného měřítka) ≥ 10 mm
• Lymfatické uzliny podle CT skenu ≥ 15 mm --> měřeno v krátké ose

Měřitelné léze musí být mimo předchozí radioterapeutické pole, pokud jsou jediným místem onemocnění, pokud nebyla zdokumentována progrese onemocnění.

• Pacienti musí být starší 18 let.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
• Absolutní neutrofily ≥ 1,5 x 10^9/l
• Krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l
• Hemoglobin ≥ 90 g/l
• Bilirubin ≤ 1,5 x UNL (horní hranice normálu)
• AST a ALT ≤ 2,5 x UNL (pokud jsou přítomny jaterní metastázy, ≤ 5 x UNL) Kreatinin < 1,25 UNL nebo clearance kreatininu ≥ 45 ml/min
• Cytotoxická chemoterapie: Pacienti nemuseli dříve dostávat cytotoxickou chemoterapii pro pokročilé/metastatické onemocnění.
• Adjuvantní chemoterapie: Pacienti mohli mít předchozí adjuvantní terapii pro kompletně resekované onemocnění za předpokladu, že byla dokončena alespoň 12 měsíců před randomizací.
• Pacienti léčení souběžnými režimy chemoterapie/ozařování pro neresekabilní lokálně pokročilé onemocnění stadia III budou způsobilí za předpokladu, že bylo dokončeno alespoň 12 měsíců před randomizací.
• Jiná systémová terapie: Pacienti možná dříve neužívali inhibitory EGFR nebo alk. Pacienti nemuseli být dříve léčeni imunoterapií, včetně vakcín durvalumab a tremelimumab nebo onkolytické virové terapie. Pacienti se musí před randomizací zotavit z jakékoli reverzibilní toxicity související s léčbou.
• Předchozí ozáření zevním paprskem je povoleno za předpokladu, že mezi poslední dávkou záření a datem randomizace uplynulo minimálně 14 dní (2 týdny). Souběžná radioterapie není povolena.

Pacienti se musí před randomizací zotavit z jakýchkoli akutních toxických účinků záření.

• Pacienti se musí před randomizací zotavit z jakýchkoli akutních toxických účinků záření.
• Operace: Předchozí operace je povolena za předpokladu, že došlo k zahojení rány a uplynulo alespoň 14 dní (velká operace) před randomizací.
• Pacient musí být schopen (tj. dostatečně plynule) a ochotni vyplnit dotazníky o kvalitě života a ekonomii zdraví.
• Souhlas pacienta musí být získán odpovídajícím způsobem v souladu s platnými místními a regulačními požadavky.
• Pacienti musí být přístupní pro léčbu a sledování. Všichni randomizovaní pacienti musí být sledováni a léčeni v zúčastněných centrech.
• V souladu s politikou CCTG má protokolární léčba začít do 2 pracovních dnů od randomizace pacienta.
• Pacientky ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí během studie a 6 měsíců po poslední dávce durvalumabu a tremelimumabu nebo 3 měsíce po poslední dávce přípravku používat alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce. samotný durvalumab

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s anamnézou jiných malignit, s výjimkou: adekvátně léčeného nemelanomového kožního karcinomu, kurativně léčeného in situ karcinomu děložního čípku nebo jiných solidních nádorů kurativních léčby bez známek onemocnění po dobu ≥ 3 let. Pacienti s anamnézou jiných malignit detekovaných v časném stadiu ao kterých se zkoušející domnívá, že byli kurativní a mají nízké riziko recidivy, MOHOU být způsobilí. Před registrací kontaktujte CCTG a prodiskutujte způsobilost.

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev (např. kolitida nebo Crohnova choroba), divertikulitida s výjimkou divertikulózy, celiakie nebo jiných závažných gastrointestinálních chronických stavů spojených s průjmem), systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom (granulomatóza s polyangiitidou), revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd. během posledních 3 let před zahájením léčby. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s alopecií.
  • Pacienti s Graveovou chorobou, vitiligem nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let).
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní při hormonální substituci.
• Primární imunodeficience v anamnéze, anamnéza alogenní transplantace orgánu, která vyžaduje terapeutickou imunosupresi a použití imunosupresivních látek do 28 dnů od randomizace* nebo předchozí anamnéza závažné (3. nebo 4. stupně) imunitně zprostředkované toxicity z jiné imunitní terapie nebo infuze stupně ≥ 3 reakce.
• Živá atenuovaná vakcinace podaná během 30 dnů před randomizací
• Hypersenzitivita na durvalumab nebo tremelimumab nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze. Pacienti, kteří podstoupili jinou léčbu nebo jiné protilátky, nesmějí mít netolerovatelnou toxicitu nebo potřebují steroidy ke zvládnutí toxicity.
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) ≥ 470 ms ve screeningovém EKG měřeném standardní institucionální metodou nebo v anamnéze familiárního syndromu dlouhého QT.
• Pacienti, kteří mají neléčené a/nebo nekontrolované kardiovaskulární stavy a/nebo mají symptomatickou srdeční dysfunkci (nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu během předchozího roku nebo srdeční komorové arytmie vyžadující léčbu, anamnéza poruch atrioventrikulárního vedení 2. nebo 3. stupně). Pacienti s významnou srdeční anamnézou, i když jsou nyní kontrolováni, by měli mít LVEF ≥ 45 %. (Poznámka: pacienti s nekomplikovanou kontrolovanou hypertenzí nevyžadují měření LVEF při absenci jiné významné srdeční anamnézy)
• Souběžná léčba jinými hodnocenými léky nebo protinádorová léčba
• Pacienti s neléčenými mozkovými nebo meningeálními metastázami nejsou vhodní. Pacienti s léčeným onemocněním CNS, kteří mají radiologické A klinické známky stabilních mozkových metastáz, bez známek kavitace nebo krvácení v mozkové lézi, jsou způsobilí za předpokladu, že jsou asymptomatičtí a nepotřebují kortikosteroidy (musí vysadit steroidy alespoň 1 týden před k randomizaci).
• Těhotné nebo kojící ženy: Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test (moč nebo sérum) do 14 dnů před randomizací. Pokud je test moči pozitivní, může těhotenský test zahrnovat ultrazvuk k vyloučení těhotenství, pokud je podezření na falešně pozitivní. Například, když je beta-lidský choriový gonadotropin vysoký a partner je vazektomizován, může to souviset s nádorovou produkcí hCG, jak je vidět u některých druhů rakoviny. Pacientka bude považována za způsobilou, pokud bude ultrazvuk negativní na těhotenství. Muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vhodné antikoncepce.

• Pacienti se závažnými onemocněními nebo zdravotními stavy, které by neumožňovaly léčbu pacienta podle protokolu (včetně podávání kortikosteroidů), nebo by pacienta ohrožovaly. To zahrnuje, ale není omezeno na:

  • Kontraindikace použití pemetrexedu, gemcitabinu, cisplatiny a/nebo karboplatiny (viz monografie přípravku);
  • Anamnéza významné neurologické nebo psychiatrické poruchy, která by narušila schopnost získat souhlas nebo omezila shodu s požadavky studie;
  • Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu; (včetně jakéhokoli pacienta, o kterém je známo, že má aktivní hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV) nebo tuberkulózu);
  • aktivní peptický vřed nebo gastritida;
  • Známá pneumonitida nebo plicní fibróza s klinicky významným poškozením funkce plic.