Durvalumab y Tremelimumab ± Quimioterapia basada en platino en pacientes con NSCLC metastásico escamoso o no escamoso

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico histológico y/o citológico confirmado de carcinoma de pulmón de células no pequeñas, escamoso o no escamoso. Los pacientes con tumores pobremente diferenciados solo serán elegibles si NSCLC se confirma mediante marcadores inmunohistoquímicos (TTF1/P63 o P40/CK5). Los pacientes con mutaciones EGFR sensibilizantes conocidas o fusión ALK conocida no son elegibles.
• Los pacientes deben tener enfermedad en estadio IV de acuerdo con el estadio de la versión 8 de TNM.
• Los pacientes deben tener una muestra de histopatología adecuada y deben dar su consentimiento para entregar esta muestra para las pruebas requeridas por el protocolo. Este es un componente obligatorio del estudio.
• El paciente debe dar su consentimiento para el suministro de muestras de sangre para que se puedan realizar los ensayos de marcadores correlativos específicos prohibidos.
• Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible según la definición de RECIST 1.1. Todos los estudios de radiología deben realizarse dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización (dentro de los 35 días si es negativo).

Los criterios para definir enfermedad medible son los siguientes:

• Tomografía computarizada (con espesor de corte de 5 mm) ≥ 10 mm --> diámetro más largo
• Examen físico (usando calibradores) ≥ 10 mm
• Ganglios por TAC ≥ 15 mm --> medidos en eje corto

Las lesiones medibles deben estar fuera de un campo de radioterapia previo si son el único sitio de la enfermedad, a menos que se haya documentado la progresión de la enfermedad.

• Los pacientes deben tener 18 años de edad o más.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1.
• Neutrófilos absolutos ≥ 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
• Hemoglobina ≥ 90 g/L
• Bilirrubina ≤ 1,5 x UNL (límite superior de la normalidad)
• AST y ALT ≤ 2,5 x UNL (si hay metástasis hepáticas, ≤5 x UNL) Creatinina < 1,25 UNL o aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/min
• Quimioterapia citotóxica: es posible que los pacientes no hayan recibido quimioterapia citotóxica previa para la enfermedad avanzada/metastásica.
• Quimioterapia adyuvante: los pacientes pueden haber recibido terapia adyuvante previa para la enfermedad completamente resecada, siempre que se haya completado al menos 12 meses antes de la aleatorización.
• Los pacientes tratados con regímenes simultáneos de quimioterapia/radiación para la enfermedad en estadio III localmente avanzada e irresecable serán elegibles siempre que se hayan completado al menos 12 meses antes de la aleatorización.
• Otra terapia sistémica: Es posible que los pacientes no hayan recibido EGFR o inhibidores alk anteriormente. Es posible que los pacientes no hayan recibido tratamiento previo con terapia inmunológica, incluidas las vacunas de durvalumab y tremelimumab o la terapia viral oncolítica. Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier toxicidad reversible relacionada con el tratamiento antes de la aleatorización.
• Se permite la radiación externa previa siempre que hayan transcurrido un mínimo de 14 días (2 semanas) entre la última dosis de radiación y la fecha de aleatorización. No se permite la radioterapia concurrente.

Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto tóxico agudo de la radiación antes de la aleatorización.

• Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto tóxico agudo de la radiación antes de la aleatorización.
• Cirugía: se permite la cirugía previa siempre que haya cicatrizado la herida y hayan transcurrido al menos 14 días (cirugía mayor) antes de la aleatorización.
• El paciente debe ser capaz (es decir, suficientemente fluido) y dispuesto a completar los cuestionarios de calidad de vida y economía de la salud.
• El consentimiento del paciente debe obtenerse adecuadamente de acuerdo con los requisitos reglamentarios y locales aplicables.
• Los pacientes deben estar accesibles para el tratamiento y el seguimiento. Todos los pacientes aleatorizados deben ser seguidos y tratados en los centros participantes.
• De acuerdo con la política de CCTG, el tratamiento del protocolo debe comenzar dentro de los 2 días hábiles posteriores a la aleatorización del paciente.
• Las pacientes en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar al menos un método anticonceptivo altamente eficaz durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis de durvalumab y tremelimumab o durante 3 meses después de la última dosis de durvalumab solo

Criterio de exclusión:

• Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa u otros tumores sólidos tratados de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante ≥ 3 años. Los pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas detectadas en una etapa temprana y que el investigador crea que han recibido un tratamiento curativo y tienen un bajo riesgo de recurrencia PUEDEN ser elegibles. Póngase en contacto con CCTG para discutir la elegibilidad antes de inscribirse.

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis o enfermedad de Crohn), diverticulitis a excepción de diverticulosis, enfermedad celíaca u otras enfermedades crónicas gastrointestinales graves asociadas a diarrea), lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangitis), artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc. ., dentro de los últimos 3 años antes del inicio del tratamiento. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Pacientes con alopecia.
  • Pacientes con enfermedad de Grave, vitíligo o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos 2 años).
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria, antecedentes de trasplante alogénico de órganos que requieren inmunosupresión terapéutica y el uso de agentes inmunosupresores dentro de los 28 días posteriores a la aleatorización* o antecedentes de toxicidad mediada por el sistema inmunitario grave (grado 3 o 4) de otra terapia inmunitaria o infusión de grado ≥ 3 reacción.
• Vacunación viva atenuada administrada dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización
• Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab o tremelimumab o a algún excipiente. Los pacientes que hayan recibido otro tratamiento u otros anticuerpos no deben haber tenido una toxicidad intolerable ni haber requerido esteroides para controlar la toxicidad.
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 470 mseg en el ECG de detección medido utilizando el método institucional estándar o antecedentes de síndrome de QT largo familiar.
• Pacientes con condiciones cardiovasculares no tratadas y/o no controladas y/o con disfunción cardíaca sintomática (angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio en el último año o arritmias ventriculares cardíacas que requieran medicación, antecedentes de defectos de conducción auriculoventricular de 2º o 3er grado). Los pacientes con antecedentes cardíacos significativos, incluso si ahora están controlados, deben tener una FEVI ≥ 45%. (Nota: los pacientes con hipertensión controlada no complicada no requieren la medición de la FEVI en ausencia de otros antecedentes cardíacos significativos)
• Tratamiento concurrente con otros fármacos en investigación o terapia contra el cáncer
• Los pacientes con metástasis cerebrales o meníngeas no tratadas no son elegibles. Los pacientes con enfermedad del SNC tratada que tienen evidencia radiológica Y clínica de metástasis cerebrales estables, sin evidencia de cavitación o hemorragia en la lesión cerebral, son elegibles siempre que estén asintomáticos y no requieran corticosteroides (deben haber suspendido los esteroides al menos 1 semana antes a la aleatorización).
• Mujeres embarazadas o lactantes: las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo (orina o suero) que resulte negativa dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización. Si la prueba de orina es positiva, la prueba de embarazo puede incluir una ecografía para descartar un embarazo si se sospecha un falso positivo. Por ejemplo, cuando la gonadotropina coriónica humana beta es alta y la pareja está vasectomizada, puede estar asociado con la producción tumoral de hCG, como se ve con algunos tipos de cáncer. La paciente será considerada elegible si un ultrasonido es negativo para embarazo. Los hombres y mujeres en edad fértil deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos adecuados.

• Pacientes con enfermedades graves o condiciones médicas que no permitirían que el paciente fuera manejado de acuerdo con el protocolo (incluida la administración de corticosteroides), o que pusieran al paciente en riesgo. Esto incluye pero no se limita a:

  • Contraindicaciones para el uso de pemetrexed, gemcitabina, cisplatino y/o carboplatino (consultar monografía del producto);
  • Antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos significativos que afectarían la capacidad de obtener el consentimiento o limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio;
  • Infección activa que requiere terapia sistémica; (incluido cualquier paciente que se sepa que tiene hepatitis B activa, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o tuberculosis);
  • enfermedad de úlcera péptica activa o gastritis;
  • Neumonitis conocida o fibrosis pulmonar con deterioro clínicamente significativo de la función pulmonar.