Transplantace dárcovských kmenových buněk s treosulfanem, fludarabinem a celkovým ozářením těla pro léčbu hematologických malignit

Kritéria pro zařazení:

• Akutní leukémie (AL), která zahrnuje akutní myeloidní leukémii (AML) / akutní lymfoblastickou leukémii (ALL) / leukémii se smíšeným fenotypem (MPAL) v kompletní morfologické remisi (CR) s nebo bez detekovatelné minimální reziduální choroby (MRD); kompletní morfologická remise je definována přítomností méně než 5 % detekovatelných blastů ve vzorku kostní dřeně, hodnocených podle standardní péče. Pacienti s prokázanou CR, ale bez hematologického zotavení od poslední chemoterapie, jsou považováni za způsobilé pro studii
• Chronická myeloidní leukémie (CML), kromě refrakterní blastické krize. Aby byli způsobilí v první chronické fázi, musí pacienti selhat nebo mít intoleranci alespoň jednoho inhibitoru tyrosinkinázy
• Chronická myelomonocytární leukémie (CMML)
• Myelodysplastické syndromy (MDS)

• Lymfoblastický, Burkittův a jiný lymfom vysokého stupně v jakékoli kompletní (CR) nebo částečné (PR) odpovědi

  • CR a PR jsou definovány podle Luganské klasifikace: Doporučení pro počáteční hodnocení, staging a hodnocení reakce Hodgkinova a non-Hodgkinského lymfomu: Luganská klasifikace

• Nízký stupeň lymfomu (chronická lymfocytární leukémie [CLL]/small lymfocytární lymfom [SLL], lymfom marginální zóny, folikulární lymfom) progredoval po dvou léčebných režimech, v ČR/PR

  • Pro CLL/SLL jsou CR a PR definovány podle: International Workshop on CLL (iwCLL) guidelines pro diagnostiku, indikace léčby, hodnocení odezvy a podpůrnou léčbu CLL
  • CR a PR jsou definovány podle Luganské klasifikace: Doporučení pro počáteční hodnocení, staging a hodnocení reakce Hodgkinova a non-Hodgkinského lymfomu: Luganská klasifikace

• Velkobuněčný lymfom u > druhé CR (CR2)/ >= PR2

  • CR a PR jsou definovány podle Luganské klasifikace: Doporučení pro počáteční hodnocení, staging a hodnocení reakce Hodgkinova a non-Hodgkinského lymfomu: Luganská klasifikace

• Lymfom z plášťových buněk, lymfoplazmocytární lymfom a prolymfocytární leukémie mohou být vhodné po počáteční terapii, pokud jsou v CR/PR

  • CR a PR jsou definovány podle Luganské klasifikace: Doporučení pro počáteční hodnocení, staging a hodnocení reakce Hodgkinova a non-Hodgkinského lymfomu: Luganská klasifikace
  • Pro prolymfocytární leukémii (PLL) je CR definována jako normalizace lymfadenopatií (průměr dlouhé osy < 1 cm) a splenomegalie (< 13 cm), absence konstitučních symptomů, PLL buněk < 5 % v kostní dřeni a počet cirkulujících lymfocytů < 4 x 10^9/L. Pacienti bez hematopoetické obnovy jsou považováni za způsobilé pro studii. PR je definována jako snížení o >= 30 % součtu průměrů podélných os lymfadenopatií, snížení o >= 50 % vertikální délky sleziny nad normální hodnotu od výchozí hodnoty, lymfocyty periferní krve (PB) =< 30 x 10^ 9/L (a snížení o >= 50 % oproti výchozí hodnotě)

• Hodgkinův lymfom u > CR2/PR2

  • CR a PR jsou definovány podle Luganské klasifikace: Doporučení pro počáteční hodnocení, staging a hodnocení reakce Hodgkinova a non-Hodgkinského lymfomu: Luganská klasifikace
• Subjekty musí být starší než 6 měsíců
• Karnofsky >= 70 nebo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (pro dospělé)
• Lansky skóre >= 50 (pro děti)
• Adekvátní srdeční funkce definovaná jako nepřítomnost dekompenzovaného městnavého srdečního selhání nebo nekontrolované arytmie A ejekční frakce levé komory >= 40 % nebo zkrácení > 22 %

• Adekvátní plicní funkce definovaná jako absence kyslíku (O2) a jeden z následujících stavů:

  • Difúzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) korigovaná >= 70 % mm Hg
  • DLCO korigovaný mezi 60 % - 69 % mm Hg a parciální tlak kyslíku (pO2) >= 70 mm Hg
  • DLCO korigovaný mezi 50 % - 59 % mm Hg a pO2 >= 80 mm Hg Pediatričtí pacienti, kteří nejsou schopni provést testy funkce plic, musí mít saturaci O2 >= 92 % na vzduchu v místnosti. Nemusí být na doplňkovém kyslíku
• Celkový bilirubin < 2 x horní hranice normálu (ULN), pokud se nepovažuje za související s Gilbertovou chorobou nebo hemolýzou
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN
• Alkalická fosfatáza =< 5 x ULN

• Kreatinin < 2,0 mg/dl (dospělí) nebo odhadovaná clearance kreatininu > 40 ml/min (pediatrie)

  • Všichni dospělí s kreatininem > 1,2 nebo s poruchou funkce ledvin v anamnéze musí mít odhadovanou clearance kreatininu > 40 ml/min.
• Pokud nedávná infekce plísní, např. Aspergillus, musí být odstraněna infekčním onemocněním, aby mohla pokračovat
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí alogenní transplantaci krvetvorných buněk, jsou způsobilí, ale předchozí transplantace musí být provedena alespoň 3 měsíce před zařazením, pokud se nejedná o selhání štěpu z předchozí transplantace
• Písemný a podepsaný informovaný souhlas
• DÁRCE: Dárci musí být haploidentičtí příbuzní pacientů. Kompatibilita mezi dárcem a příjemcem bude testována pomocí typizace HLA ve vysokém rozlišení pro lokusy HLA (-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1). Dárce a příjemce by měli sdílet alespoň 5/10 HLA lokusů
• DÁRCE: Věk >= 12 let
• DÁRCE: Hmotnost >= 40 kg
• DÁRCE: Možnost dárců mladších 18 let podstoupit aferézu bez použití zařízení pro cévní vstup. Kontrola žíly musí být provedena a ověřena sestrou pro aferézu před příjezdem.
• DÁRCE: Dárce musí splňovat výběrová kritéria definovaná nadací Foundation of the Accreditation of Cell Therapy (FACT) a bude podroben screeningu podle pokynů Americké asociace krevních bank (AABB).

• DÁRCE: V případě více dostupných haploidentických dárců by kritéria výběru měla zahrnovat v tomto pořadí:

  • Pro séronegativní příjemce cytomegaloviru (CMV) séronegativní dárce CMV

  • Kompatibilita červených krvinek

    • Kompatibilní s křížovou shodou červených krvinek (RBC).
    • Menší nekompatibilita ABO
    • Velká nekompatibilita ABO

Kritéria vyloučení:

• Aktivní, nekontrolovaná, život ohrožující virová, bakteriální nebo plísňová infekce vyžadující léčbu v době podávání přípravného režimu a transplantace
• Přítomnost jiného zhoubného nádoru, než pro který se transplantace provádí, s očekávaným přežitím menším než 75 % po 5 letech
• Těhotné nebo kojící
• Známá přecitlivělost na treosulfan, fludarabin nebo cyklofosfamid
• Dávkování s jinou zkoumanou látkou během 30 dnů před vstupem do studie
• Leukemické postižení centrálního nervového systému (CNS) nezmizí intratekální chemoterapií a/nebo kraniálním ozařováním před zahájením kondicionování (den -6)
• DÁRCE: Protože detekce protilátek proti specifickému antigenu dárce (anti-DSA) je spojena s vyšší mírou odmítnutí štěpu, budou pacienti před transplantací vyšetřeni na přítomnost anti-DSA. Pacienti s průměrnou intenzitou fluorescence DSA (MFI) < 5000 po desenzibilizační léčbě budou považováni za způsobilé k účasti ve studii. Prvních 10 subjektů zařazených do studie bude DSA-negativních.