Hodnocení účinnosti, bezpečnosti a farmakokinetických charakteristik FCN-159 u pediatrických pacientů s refrakterní/recidivující LCH

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 2–16 (včetně)
2. Pacienti s histologicky potvrzenou histiocytózou z Langerhansových buněk (LCH) diagnostikovanou centrální laboratoří.
3. Schopnost poskytnout dostatečné množství vzorků nádorové tkáně nebo vzorků periferní krve pro centrální laboratoř k provedení testování biomarkerů následujícím způsobem: včetně, ale bez omezení na ERBB3, BRAF, ARAF, HRAS, KRAS, NRAS, MEK (MAP2K1 a MAP2K2) a dalších MEK upstream geny.
4. Pacienti, kteří podstoupili alespoň předchozí systémovou léčbu první linie, definovanou jako léčbu zahrnující vinblastin (VBL) a glukokortikoidy po dobu alespoň 2 týdnů. VBL lze nahradit vinkristinem (VCR) nebo vindesinem (VDS). Alternativně mohou být pacienti neschopni tolerovat chemoterapii kvůli závažné toxicitě chemoterapie. Neschopnost tolerovat chemoterapii je definována jako jedno z následujících: Těžké poškození jater (elevace jaterních enzymů ≥ 5 × horní hranice normy (ULN) a elevace bilirubinu ≥ 1,5 × ULN), těžká neurotoxicita související s vinka alkaloidy, intrakraniální hypertenze související s chemoterapií , nebo útlum kostní dřeně 4. stupně se závažnou infekcí (sepse, těžký zápal plic atd.) po chemoterapii.

5. Refrakterní/recidivující LCH je definován jako přítomnost jednoho z následujících:

   1. Selhání předchozí léčby, tj. žádná regrese v rizikových orgánech po alespoň 2 týdnech systémové léčby, nebo celkové hodnocení progrese AD nebo AD-mixu;
   2. Počáteční odpověď onemocnění na systémovou léčbu první nebo druhé linie je NAD nebo AD-lepší nebo AD-stabilní, následovaná recidivou aktivity onemocnění po udržovací léčbě trvající déle než 3 měsíce. Léčba druhé linie zahrnuje cytarabin a/nebo kladribin.
   3. Přetrvávající mutovaný gen pozitivní při testování DNA bez plazmy během předchozí léčby (potvrzeno 2 po sobě jdoucími testy) nebo pozitivní retest po přerušení léčby;
   4. Nedostatek regrese v postiženém centrálním nervovém systému (včetně hypofýzy) po léčbě;
   5. Přítomnost postižení kostní dřeně a/nebo hemofagocytární lymfohistiocytózy (HLH);
6. Přítomnost hodnotitelných lézí na základě kritérií odezvy na PET (PRC).
7. Pacienti, kteří se museli zotavit ze všech akutních toxických účinků předchozí protinádorové léčby a všech relevantních toxicit musí být ≤ stupně 1 (kromě alopecie a ototoxicity).
8. Očekávané přežití alespoň ≥ 3 měsíce;
9. Skóre stavu výkonnosti Lansky (≤ 15 let) a Karnofsky (≥ 16 let) by mělo být ≥ 50 %, jak je uvedeno v Příloze 4.
10. Pacienti nebo jejich zákonní zástupci musí být schopni porozumět písemnému formuláři informovaného souhlasu a ochotně jej podepsat.
11. U žen ve fertilním věku musí být těhotenský test na lidský choriový gonadotropin (HCG) v séru negativní do 7 dnů před zahájením léčby.
12. Pro pacientky ve fertilním věku: Pacientky by měly souhlasit s používáním účinných metod antikoncepce během léčebného období a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce hodnocené léčby, s použitím dvoubariérových metod antikoncepce, jako jsou kondomy, perorální nebo injekční antikoncepce, intrauterinní antikoncepční prostředky atd. Pacienti mužského pohlaví by měli souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce studijní léčby.
13. Přiměřená funkce kostní dřeně: Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 × 109/l, hemoglobin ≥ 90 g/l a krevní destičky ≥ 75 × 109/l bez použití krevních transfuzí, krevních produktů nebo faktorů stimulujících kolonie granulocytů. Pacienti s hematocytopenií pod těmito prahovými hodnotami v důsledku základního onemocnění mohou být zváženi pro zařazení na základě komplexního úsudku zkoušejícího.
14. Přiměřená funkce jater a ledvin: Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) nebo ≤ 5 × ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem nebo postižením jater; aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza (AKP) ≤ 2,5 × ULN nebo ≤ 10 × ULN u pacientů s postižením jater; albumin > 3 g/dl; a clearance kreatininu nebo rychlost izotopové glomerulární filtrace (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 nebo sérový kreatinin na základě věku; poškození jater a ledvin způsobené primárním onemocněním může být zváženo pro zařazení na základě komplexního úsudku zkoušejícího.
15. Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 ULN.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří dříve podstoupili některou z následujících léčebných terapií:

   1. Chemoterapie, cílená léčba, imunoterapie, biologická léčba nebo bylinná protinádorová léčba LCH během 4 týdnů před zahájením podávání studovaného léku nebo < 5 poločasů (podle toho, co je kratší).
   2. Silné inhibitory nebo induktory CYP3A4, CYP2C8 a CYP2C9 během 14 dnů před zahájením podávání studovaného léku, s výjimkou topické aplikace na kůži.
   3. Růstové faktory, které podporují počet nebo funkci krevních destiček nebo bílých krvinek během 7 dnů před zahájením podávání studovaného léku.
   4. Radioterapie nebo velká chirurgická léčba (včetně kraniotomie, thorakotomie, laparotomie, operace otevřené kosti nebo kloubu atd.) během 4 týdnů před zahájením podávání studovaného léku.
   5. Účastnil se dalších intervenčních klinických studií během 4 týdnů před zahájením studie.
   6. Inhibitory MEK 1/2 (mohou být zahrnuti i ti, kteří tuto léčbu dostávali po krátkou dobu ≤ 2 týdnů).
   7. Antikoagulancia do 7 dnů před zahájením studie u pacientů s mozkovými nádory (nitrolebečné hmoty).
   8. Léčba prednizonem < 0,5 mg/kg/den (nebo ekvivalentní dávka jiných kortikosteroidů) je povolena během jednoho měsíce před zařazením do studie, ale musí být přerušena 14 dní před zahájením podávání studovaného léku. Pacienti s mozkovými lézemi, kteří jsou léčeni kortikosteroidy pro edém mozku, musí udržovat stabilní dávku po dobu 14 dnů před zařazením. Hormonální substituční léčba je povolena u pacientů s hypopituitarismem v důsledku primárního onemocnění hypofýzy.
2. Pacienti s anamnézou jiných maligních nádorů nebo souběžných jiných maligních nádorů (s výjimkou vyléčeného nemelanomového kožního bazaliomu, duktálního karcinomu prsu in situ nebo karcinomu děložního hrdla in situ).
3. Nekontrolovaná hypertenze (s léčbou medikamenty): Krevní tlak (TK) vyšší nebo roven 95. percentilu pro věk, výšku a pohlaví, jak je popsáno v příloze 6.
4. Pacienti s dysfagií, aktivním gastrointestinálním onemocněním, malabsorpčním syndromem nebo jinými stavy, které mohou ovlivnit absorpci studovaného léku.
5. Předchozí nebo současná anamnéza obstrukce retinální žíly (RVO), odchlípení pigmentového epitelu sítnice (RPED), glaukom a další klinicky významné abnormální výsledky oftalmologického vyšetření.
6. Intersticiální pneumonie, včetně klinicky významné radiační pneumonitidy. Intersticiální pneumonie způsobená plicním postižením primárního onemocnění bude vyloučena.

7. Pacienti budou vyloučeni, pokud jejich srdeční funkce nebo komorbidity splňují některé z následujících kritérií:

   1. Během období screeningu budou ve studijním centru třikrát provedena měření 12svodovým elektrokardiogramem (EKG) s průměrnou hodnotou vypočítanou pomocí vzorce QTcF poskytnutého přístrojem; budou pacienti s průměrnou hodnotou QTcF > 470 milisekund nebo s rizikovými faktory pro prodloužení QTcF, jako je nekorigovaná hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT nebo užívající léky, o kterých je známo, že prodlužují QTcF interval (hlavně antiarytmika třídy Ia, Ic a III). vyloučeni ze studia. Léky s potenciálem prodloužit QTcF interval jsou uvedeny v příloze 7.
   2. Městnavé srdeční selhání třídy 2 podle New York Heart Association (NYHA), jak je uvedeno v příloze 5.
   3. Klinicky významné arytmie, včetně, ale bez omezení, kompletní blokády levého raménka a atrioventrikulární blokády druhého stupně.
   4. Známá přítomnost klinicky významného koronárního onemocnění srdce, kardiomyopatie nebo závažného onemocnění chlopní.
   5. Echokardiografické vyšetření ukazující ejekční frakci levé komory (LVEF) < 50 %.
8. Pacienti s aktivní bakteriální, plísňovou nebo virovou infekcí, včetně aktivní hepatitidy B (definovaná jako pozitivní povrchový antigen hepatitidy B a DNA viru hepatitidy B > 1000 IU/ml nebo splňující diagnostická kritéria pro aktivní infekci hepatitidy B ve studijním centru) nebo hepatitida C (pozitivní RNA viru hepatitidy C) nebo infekce virem lidské imunodeficience (HIV pozitivní).
9. Pacienti se známou alergií na studované léčivo, jiné inhibitory MEK1/2 nebo jejich pomocné látky.
10. Pacienti se známým genetickým vyšetřením nádorové tkáně, které ukazuje na přítomnost mutací typu delece exonu 3 (del) nebo typu delece-inzerce (delins/indels) MAP2K1.
11. Zkoušející posoudí klinicky významné případy, které budou bránit účasti ve studii nebo bránit splnění bezpečnostních požadavků.