Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

En undersøgelse af PF-05212384 Plus FOLFIRI versus Bevacizumab Plus FOLFIRI ved metastatisk kolorektal cancer

8. juli 2016 opdateret af: Pfizer

Et åbent, multicenter, randomiseret fase 1b/2-studie af PF-05212384 Plus 5-Fluorouracil-Leucovorin-Irinotecan (FOLFIRI) versus Bevacizumab Plus FOLFIRI ved metastatisk kolorektal cancer

Dette er et multicenter, åbent fase 1b/2-studie i patienter med metastatisk kolorektalt karcinom. Fase 1b vil identificere dosis af kombinationen af ​​PF-05212384 plus FOLFIRI. Den randomiserede, to-armede fase 2-del vil sammenligne effektiviteten og sikkerheden af ​​PF-05212384 plus FOLFIRI med effekten af ​​bevacizumab plus FOLFIRI.

Studiepopulationen vil bestå af patienter med mCRC tidligere behandlet med et oxaliplatin-baseret regime i første linje, eller som har udviklet sig inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​et adjuverende oxaliplatin-baseret regime.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

18

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Canada
    • Ontario
      • Ottawa, Ontario, Canada, K1H 8 L6
        • The Ottawa Hospital Cancer Centre
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Centre
  • Forenede Stater
    • California
      • Fullerton, California, Forenede Stater, 92835
        • St. Jude Hospital Yorba Linda dba St. Joseph Heritage Healthcare
      • Irvine, California, Forenede Stater, 92604
        • UCLA Hematology Oncology
      • Los Angeles, California, Forenede Stater, 90095
        • Ronald Reagan UCLA Medical Center
      • Los Angeles, California, Forenede Stater, 90095
        • TRIO-US Central Administration
      • Los Angeles, California, Forenede Stater, 90095
        • Westwood Bowyer Clinic, Peter Morton Medical Building
      • Los Angeles, California, Forenede Stater, 90095-7349
        • Drug Management Only: UCLA West Medical Pharmacy
      • Los Angeles, California, Forenede Stater, 90095-7349
        • Drug Management Only: UCLA West Medical Pharmacy, Attn Steven L. Wong, Pharm .D.
      • Los Angeles, California, Forenede Stater, 90095-7349
        • UCLA West Medical Pharmacy, Att: Steven L. Wong, Pharm D.
      • Los Angeles, California, Forenede Stater, 90095
        • Ronald Regan UCLA Medical Center, Drug Information Center
      • Los Angeles, California, Forenede Stater, 90095
        • TRIO-US Central Administration, Regulatory Management Only
      • Los Angeles, California, Forenede Stater, 90095
        • TRIO_US
      • Los Angeles, California, Forenede Stater, 90095
        • UCLA Hematology Oncology Administrative Address
      • Northridge, California, Forenede Stater, 91328
        • West Valley Hematology/Oncology Med Group
      • Pasadena, California, Forenede Stater, 91105
        • UCLA/Pasadena Healthcare
      • Santa Maria, California, Forenede Stater, 93454
        • Central Coast Medical Oncology Corporation
      • Santa Monica, California, Forenede Stater, 90404
        • UCLA Hematology Oncology
      • Santa Monica, California, Forenede Stater, 90404
        • UCLA Santa Monica Medical Center & Orthopaedic Hospital
      • Valencia, California, Forenede Stater, 91355
        • UCLA/Santa Clarita Valley Cancer Center
      • Westlake Village, California, Forenede Stater, 91361
        • UCLA Cancer Center
    • Nevada
      • Henderson, Nevada, Forenede Stater, 89074
        • Comprehensive Cancer Centers of Nevada
      • Henderson, Nevada, Forenede Stater, 89052
        • Comprehensive Cancer Centers of Nevada
      • Henderson, Nevada, Forenede Stater, 89014
        • Comprehensive Cancer Centers of Nevada Research Department
      • Las Vegas, Nevada, Forenede Stater, 89148
        • Comprehensive Cancer Centers of Nevada
      • Las Vegas, Nevada, Forenede Stater, 89128
        • Comprehensive Cancer Centers of NV
      • Las Vegas, Nevada, Forenede Stater, 89169
        • Comprehensive Cancer Centers for Nevada
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Forenede Stater, 44109
        • MetroHealth Medical Center
    • South Carolina
      • Spartanburg, South Carolina, Forenede Stater, 29303
        • Spartanburg Regional Medical Center
      • Spartanburg, South Carolina, Forenede Stater, 29303
        • Medical Group of the Carolinas - Hematology Spartanburg
    • Washington
      • Kennewick, Washington, Forenede Stater, 99336
        • Kadlec Clinic Hematology and Oncology
      • Richland, Washington, Forenede Stater, 99352
        • Kadlec Medical Center
      • Richland, Washington, Forenede Stater, 99352
        • Outpatient Imaging Center
      • Seattle, Washington, Forenede Stater, 98101
        • Virginia Mason Medical Center
      • Seattle, Washington, Forenede Stater, 98101
        • Investigational Drug Services
      • Spokane, Washington, Forenede Stater, 99208
        • Medical Oncology Associates, PS
      • Spokane Valley, Washington, Forenede Stater, 99216
        • Spokane Valley Cancer Center
  • Spanien
      • Barcelona, Spanien, 08035
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron
      • Madrid, Spanien, 28009
        • Hospital General Universitario Gregorio Marañon

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Avanceret kolorektalt karcinom.
  • Progression på tidligere oxaliplatin-holdigt regime anvendt i 1. linie-indstilling til mCRC eller progression inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​oxaliplatin-holdigt regime i adjuverende indstilling.
  • Tumorvæv tilgængeligt på tidspunktet for screening for molekylær profilering.
  • Tilstrækkelig præstationsstatus.
  • Tilstrækkelig glukosekontrol, knoglemarvs-, nyre-, lever- og hjertefunktion.

Ekskluderingskriterier:

  • Deltagelse i andre undersøgelser, der involverer forsøgslægemidler (fase 1-4) før den aktuelle undersøgelse begynder og/eller under undersøgelsesdeltagelsen.
  • Forudgående behandling med irinotecan.
  • Forudgående stråling til bækkenet eller maven i metastaserende eller lokalt fremskredne omgivelser.
  • Historie om Gilberts syndrom.
  • Aktive hjernemetastaser.
  • Dyb venetrombose i de foregående 2 måneder.
  • Anamnese med interstitiel lungesygdom.
  • RAS (KRAS/NRAS) vildtype mCRC, der ikke tidligere er behandlet med et anti-EGFR-holdigt regime (medmindre det er kontraindiceret eller ikke anses for standardpraksis i henhold til kliniske lokaliteter eller landeretningslinjer).

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Arm A
PF-05212384 plus FOLFIRI
Medicin: PF-05212384
PF-05212384 ved den anbefalede fase 2-dosis (RP2D/MTD) ugentligt
Medicin: FOLFIRI regime
RP2D/MTD-dosis af FOLFIRI-regimen hver anden uge
Aktiv komparator: Arm B
Bevacizumab plus FOLFIRI
Biologisk: Bevacizumab
5 mg/m^2 hver 2. uge eller 7,5 mg/m^2 hver 3. uge
Medicin: FOLFIRI
Fulddosis FOLFIRI-regime hver 2. uge

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Procentdel af deltagere med dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er) i første cyklus af terapi
Tidsramme: Dag 1 til dag 28
DLT'er blev klassificeret i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0 og defineret som en af ​​de følgende hændelser, der blev vurderet til at tilskrives kombinationen af ​​PF-05212384 plus FOLFIRI: hæmatologisk (febril neutropeni eller en vedvarende temperatur >=38 grader Celcius i >1 time, grad >=3 neutropenisk infektion, grad 3 trombocytopeni med blødning, grad 4 trombocytopeni); ikke-hæmatologisk (grad >=2 pneumonitis, grad >=3 toksiciteter, toksiciteter, der resulterede i manglende levering af mindst 75 % af den planlagte totale dosis af PF-05212384 og/eller 50 % af den planlagte totale dosis af FOLFIRI under første cyklus, toksiciteter, som resulterede i forsinkelse af starten af ​​cyklus 2 med >2 uger af den planlagte dag (dag 43 af undersøgelsen), Grad 3 QTc forlængelse).
Dag 1 til dag 28
Progressionsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Baseline (dag 1) op til sygdomsprogression eller død, alt efter hvad der indtrådte først (op til 18 måneder)
Progressionsfri overlevelse var tiden fra randomisering og dato til dato for første dokumentation for progression eller død på grund af en hvilken som helst årsag, alt efter hvad der indtrådte først. Dokumentation af progression var ved objektiv sygdomsvurdering som defineret af Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1.
Baseline (dag 1) op til sygdomsprogression eller død, alt efter hvad der indtrådte først (op til 18 måneder)

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Antal deltagere med den bedste samlede respons (fase 1B)
Tidsramme: Hver 8. uge fra cyklus 1 dag 1 til 28 dage efter sidste dosis
Bedste overordnede respons er defineret som det bedste respons registreret fra randomisering (eller første dosis for patienter i fase 1B) indtil sygdomsprogression, død, start af ny anti-cancerbehandling eller afslutning af studiet. Kategorierne for bedste overordnede respons inkluderer: komplet respons (CR) (fuldstændig forsvinden af ​​alle mållæsioner med undtagelse af nodal sygdom, og alle målknuder skal falde til normal størrelse (kort akse <10 millimeter (mm)); delvis respons (PR) ) (mindst et 30 procent (%) fald i summen af ​​diametre af mållæsioner, idet der tages udgangspunkt i baseline-sumdiametrene); stabil sygdom (SD) (kvalificerer ikke til CR, PR eller Progression); progressiv sygdom (PD) (20 % stigning i summen af ​​diametre af målbare læsioner over den mindste observerede sum (over baseline, hvis der ikke observeres et fald i summen under terapien), med en minimum absolut stigning på 5 mm); ubestemmelig (IND) (progression har ikke dokumenteret).
Hver 8. uge fra cyklus 1 dag 1 til 28 dage efter sidste dosis
Antal deltagere med alle årsagssammenhænge Behandling-Emergent Adverse Events (AE'er), Serious Adverse Events (SAE'er) og seponeringer efter forhold og alvor
Tidsramme: Baseline op til den endelige undersøgelsesevaluering (inden for 28 dage efter sidste dosis)
En AE var enhver uønsket medicinsk hændelse uden hensyntagen til kausalitet hos en deltager, som modtog undersøgelseslægemidlet. En SAE var en AE, der resulterede i et af følgende udfald eller blev anset for væsentlig af en hvilken som helst anden årsag: død; indledende eller længerevarende indlæggelse; livstruende oplevelse (umiddelbar risiko for at dø); vedvarende eller betydelig handicap/inhabilitet; medfødt anomali. En AE blev betragtet som behandlingsfremkaldende, hvis hændelsen opstod for første gang efter starten af ​​undersøgelsesbehandlingen og inden for 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og ikke blev set før starten af ​​behandlingen; eller hændelsen blev set før påbegyndelsen af ​​behandlingen, men steg i CTCAE version 4.0-graden efter starten af ​​undersøgelsesbehandlingen og inden for 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
Baseline op til den endelige undersøgelsesevaluering (inden for 28 dage efter sidste dosis)
Antal deltagere med alle årsagssammenhænge efter systemorganklasse (SOC)
Tidsramme: Baseline op til den endelige undersøgelsesevaluering (inden for 28 dage efter sidste dosis)
En AE var enhver uønsket medicinsk hændelse uden hensyntagen til kausalitet hos en deltager, som modtog undersøgelseslægemidlet.
Baseline op til den endelige undersøgelsesevaluering (inden for 28 dage efter sidste dosis)
Antal deltagere med behandlingsfremkaldte bivirkninger efter værste karakter i studiet
Tidsramme: Baseline op til den endelige undersøgelsesevaluering (inden for 28 dage efter sidste dosis)
En AE var enhver uønsket medicinsk hændelse uden hensyntagen til kausalitet hos en deltager, som modtog undersøgelseslægemidlet. AE-grader blev defineret i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0-kriterier.
Baseline op til den endelige undersøgelsesevaluering (inden for 28 dage efter sidste dosis)
Antal deltagere med hæmatologiske testabnormiteter
Tidsramme: Dag 1 og dag 15 i hver cyklus
Antal deltagere med NCI CTCAE version 4.0 grad 1 til 4 hæmatologiske test abnormiteter.
Dag 1 og dag 15 i hver cyklus
Antal deltagere med koagulationstest abnormiteter
Tidsramme: Dag 1 og dag 15 i cyklus 1, dag 1 i cyklus 2 og efterfølgende cyklusser
Antal deltagere med NCI CTCAE version 4.0 grad 1 til 4 Koagulationstest abnormiteter.
Dag 1 og dag 15 i cyklus 1, dag 1 i cyklus 2 og efterfølgende cyklusser
Antal deltagere med abnormiteter i kemitest
Tidsramme: Dag 1 og dag 15 i hver cyklus
Antal deltagere med NCI CTCAE version 4.0 grad 1 til 4 Kemi test abnormiteter.
Dag 1 og dag 15 i hver cyklus
Antal deltagere med abnormiteter i urinanalysetest
Tidsramme: Dag 1 og dag 15 i cyklus 1, dag 1 i cyklus 2 og efterfølgende cyklusser
Antal deltagere med NCI CTCAE version 4.0 grad 1 til 4 Urinalyse test abnormiteter.
Dag 1 og dag 15 i cyklus 1, dag 1 i cyklus 2 og efterfølgende cyklusser
Maksimal observeret plasmakoncentration (Cmax): PF-05212384, Irinotecan og Fluorouracil
Tidsramme: PF-05212384: Cyklus 1 Dag 3. Irinotecan: Cyklus 1 Dag 1. Fluorouracil: Cyklus 1 Dag 1.
Maksimal plasmakoncentration af PF-05212384, Irinotecan og Fluorouracil
PF-05212384: Cyklus 1 Dag 3. Irinotecan: Cyklus 1 Dag 1. Fluorouracil: Cyklus 1 Dag 1.
Tid til at nå maksimal observeret plasmakoncentration (Tmax): PF-05212384, Irinotecan og Fluorouracil
Tidsramme: PF-05212384: Cyklus 1 Dag 3. Irinotecan: Cyklus 1 Dag 1. Fluorouracil: Cyklus 1 Dag 1.
Tid til at nå maksimal observeret plasmakoncentration af PF-05212384, Irinotecan og Fluorouracil
PF-05212384: Cyklus 1 Dag 3. Irinotecan: Cyklus 1 Dag 1. Fluorouracil: Cyklus 1 Dag 1.
Areal under kurven fra tid nul til sidste kvantificerbare koncentration (AUClast): PF-05212384 og Irinotecan
Tidsramme: PF-05212384: Cyklus 1 Dag 3. Irinotecan: Cyklus 1 Dag 1.
Areal under kurven fra tid nul til sidste kvantificerbare koncentration af PF-05212384 og irinotecan
PF-05212384: Cyklus 1 Dag 3. Irinotecan: Cyklus 1 Dag 1.
Areal under plasmakoncentration-tidsprofilen fra tid 0 ekstrapoleret til uendelig tid (AUCinf): PF-05212384 og irinotecan
Tidsramme: PF-05212384: Cyklus 1 Dag 3. Irinotecan: Cyklus 1 Dag 1.
Areal under plasmakoncentration-tidsprofilen fra tid 0 ekstrapoleret til uendelig tid af PF-05212384 og irinotecan
PF-05212384: Cyklus 1 Dag 3. Irinotecan: Cyklus 1 Dag 1.
Terminal eliminering halveringstid (t1/2): PF-05212384 og Irinotecan
Tidsramme: PF-05212384: Cyklus 1 Dag 3. Irinotecan: Cyklus 1 Dag 1.
Terminal eliminering halveringstid af PF-05212384 og Irinotecan
PF-05212384: Cyklus 1 Dag 3. Irinotecan: Cyklus 1 Dag 1.
Antal deltagere, der møder maksimale post-baseline QTc-intervalværdier
Tidsramme: Baseline, cyklus 1 dag 1 og cyklus 2 dag 2
Kriterier for korrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericias formel (QTcF), der opfylder potentielle kliniske bekymringer, inkluderede: en absolut værdi >=450 - <480 msek., >=480-<500 msek., >500 msek.; en absolut ændring 30 - <60, >=60 msek.
Baseline, cyklus 1 dag 1 og cyklus 2 dag 2
Antal deltagere med ekspression af gensekvenser eller genamplikationer i biopsieret tumorvæv
Tidsramme: Baseline og cyklus 2 Dag 17
Biomarkørevaluering skulle udføres på friske biopsier såvel som på arkivbiopsier indsamlet under undersøgelsen. Prøver skulle analyseres for biomarkører, der indikerer pathway-modulation, eller for genetiske markører korreleret til lægemiddelfølsomhed.
Baseline og cyklus 2 Dag 17
Antal deltagere med gen- og/eller proteinekspressionsbiomarkører relateret til PI3K- og/eller mTOR-stiaktivering i biopsieret tumorvæv
Tidsramme: Baseline og cyklus 2 Dag 17
Biomarkørevaluering skulle udføres på friske biopsier såvel som på arkivbiopsier indsamlet under undersøgelsen. Prøver skulle analyseres for biomarkører, der indikerer pathway-modulation, eller for genetiske markører korreleret til lægemiddelfølsomhed.
Baseline og cyklus 2 Dag 17
Antal deltagere med den bedste samlede respons (fase 2)
Tidsramme: Dag 1 til dag 28
Bedste overordnede respons er defineret som det bedste respons registreret fra randomisering (eller første dosis for patienter i fase 1B) indtil sygdomsprogression, død, start af ny anti-cancerbehandling eller afslutning af studiet. Kategorierne for bedste overordnede respons inkluderer: komplet respons (CR) (fuldstændig forsvinden af ​​alle mållæsioner med undtagelse af nodal sygdom, og alle målknuder skal falde til normal størrelse (kort akse <10 millimeter (mm)); delvis respons (PR) ) (mindst et 30 procent (%) fald i summen af ​​diametre af mållæsioner, idet der tages udgangspunkt i baseline-sumdiametrene); stabil sygdom (SD) (kvalificerer ikke til CR, PR eller Progression); progressiv sygdom (PD) (20 % stigning i summen af ​​diametre af målbare læsioner over den mindste observerede sum (over baseline, hvis der ikke observeres et fald i summen under terapien), med en minimum absolut stigning på 5 mm); ubestemmelig (IND) (progression har ikke dokumenteret).
Dag 1 til dag 28
Varighed af svar (fase 2)
Tidsramme: Dag 1 til dag 28
Varighed af respons er tiden fra første dokumentation af CR eller PR til dato for første dokumentation for objektiv progression eller død.
Dag 1 til dag 28
Samlet overlevelse (fase 2)
Tidsramme: Dag 1 til dag 28
Samlet overlevelse er tiden fra randomiseringsdato til dato for død på grund af en hvilken som helst årsag.
Dag 1 til dag 28
Antal deltagere med bevis for pathway-signaleringsrelaterede gener og/eller proteiner i biopsieret tumorvæv (fase 2)
Tidsramme: Baseline og cyklus 2 Dag 17
Biomarkørevaluering skulle udføres på disse friske biopsier, såvel som på arkivbiopsier indsamlet under undersøgelsen. Prøver skulle analyseres for biomarkører, der indikerer pathway-modulation, eller for genetiske markører korreleret til lægemiddelfølsomhed.
Baseline og cyklus 2 Dag 17
Ændring fra baseline i funktionel vurdering af kræftterapi-kolorektal (FACT-C) (Fase 2)
Tidsramme: Dag 1 i hver cyklus
FACT-C skulle vurdere sundhedsrelateret livskvalitet og kolorektal cancer (CRC)-relaterede symptomer. Det omfatter i alt 36 punkter, som er opsummeret i 6 underskalaer: fysisk velvære (7 punkter), funktionelt velvære (7 punkter), socialt/familietrivsel (7 punkter), følelsesmæssigt velvære (6 punkter). emner), CRC-underskala (9 punkter), som adresserer en undergruppe af CRC-problemer såsom diarré.
Dag 1 i hver cyklus

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Pfizer

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Hjælpsomme links

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart

1. februar 2014

Primær færdiggørelse (Faktiske)

1. august 2015

Studieafslutning (Faktiske)

1. august 2015

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

27. august 2013

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

4. september 2013

Først opslået (Skøn)

9. september 2013

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Skøn)

18. august 2016

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

8. juli 2016

Sidst verificeret

1. juli 2016

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • B2151007
  • 2013-002096-18 (EudraCT nummer)

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Metastatisk kolorektalt karcinom

Kliniske forsøg med PF-05212384

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Moldova

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner