APR-246 e Azacitidina para o Tratamento de Síndromes Mielodisplásicas Mutantes TP53 (SMD)

Critério de inclusão:

• Assinou o Consentimento Informado (TCLE) e é capaz de cumprir os requisitos do protocolo
• Diagnóstico documentado de SMD, de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS)

• O paciente tem função orgânica adequada, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais:

  1. Depuração de creatinina > 30 mL/min (pelo método de Cockcroft-Gault)
  2. Bilirrubina sérica total < 1,5 x Limite superior do normal (LSN) ou bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada ou hemólise ou que necessitaram de transfusões de sangue regulares
  3. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) < 2,5 x LSN
• Idade ≥18 anos no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE)
• Tendo pelo menos uma mutação TP53 que não é benigna ou provavelmente benigna
• Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
• Em caso de potencial para engravidar, urina pré-tratamento negativa ou teste de gravidez sérico
• Se tiver potencial para engravidar (homens e mulheres), disposto a usar uma forma eficaz de contracepção, como preservativo de látex, controle de natalidade hormonal, dispositivo intrauterino ou método de dupla barreira durante o tratamento quimioterápico e por pelo menos seis meses depois

Critério de exclusão:

• O paciente tem uma história conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa por hepatite B ou hepatite C ativa (teste não obrigatório)

• O paciente tem qualquer uma das seguintes anormalidades cardíacas (conforme determinado pelo tratamento da DM):

  1. Infarto do miocárdio nos seis meses anteriores ao registro,
  2. Insuficiência cardíaca Classe II ou pior da New York Heart Association (Apêndice II) ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) conhecida < o limite inferior do normal da instituição conforme avaliado por ecocardiograma
  3. Uma história familiar de síndrome do QT longo,
  4. Doença pericárdica clinicamente significativa
  5. Evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda
  6. Arritmias atriais ou ventriculares sintomáticas não controladas por medicamentos
  7. QTc ≥ 470 mseg (intervalo cardíaco QT)
  8. Bradicardia (
• Malignidades concomitantes ou malignidades anteriores com menos de 1 ano de intervalo livre de doença no momento da assinatura do consentimento. Pacientes com carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente ressecado, ou carcinoma in situ adequadamente ressecado (p. colo do útero) pode se inscrever independentemente do momento do diagnóstico
• Exposição prévia a azacitidina, decitabina ou agente hipometilante experimental
• Exposição prévia a quimioterapia intensiva
• Uso de agentes quimioterápicos citotóxicos ou agentes experimentais (agentes que não estão disponíveis comercialmente) para o tratamento de SMD dentro de 14 dias a partir do primeiro dia de tratamento com o medicamento do estudo
• Sem uso concomitante de agentes estimulantes de eritróides
• Pacientes com história de transplante alogênico de células-tronco
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o APR-246 não foi estudado em pacientes grávidas. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com APR-246, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com APR-246.
• Pacientes com infecções ativas não controladas