APR-246 y azacitidina para el tratamiento de síndromes mielodisplásicos (SMD) mutantes en TP53

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado firmado (ICF) y es capaz de cumplir con los requisitos del protocolo
• Diagnóstico documentado de MDS, según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS)

• El paciente tiene una función orgánica adecuada según lo definido por los siguientes valores de laboratorio:

  1. Depuración de creatinina > 30 ml/min (por método de Cockcroft-Gault)
  2. Bilirrubina sérica total < 1,5 x Límite superior de la normalidad (ULN) o bilirrubina total ≤ 3,0 x ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado o hemólisis o que requirieron transfusiones de sangre periódicas
  3. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 x LSN
• Edad ≥18 años al momento de firmar el consentimiento informado (ICF)
• Tener al menos una mutación TP53 que no es benigna o probablemente benigna
• Puntuación del estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2
• Si está en edad fértil, prueba de embarazo en suero o orina previa al tratamiento negativa
• Si está en edad fértil (hombres y mujeres), está dispuesto a usar una forma eficaz de anticoncepción, como condones de látex, anticonceptivos hormonales, dispositivos intrauterinos o métodos de doble barrera durante el tratamiento de quimioterapia y durante al menos seis meses después.

Criterio de exclusión:

• El paciente tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B activa o hepatitis C activa (prueba no obligatoria)

• El paciente tiene cualquiera de las siguientes anomalías cardíacas (según lo determine el médico tratante):

  1. Infarto de miocardio dentro de los seis meses anteriores al registro,
  2. Insuficiencia cardíaca de clase II o peor de la New York Heart Association (Apéndice II) o fracción de eyección del ventrículo izquierdo conocida (FEVI) < el límite inferior normal de la institución según lo evaluado por ecocardiograma
  3. Antecedentes de síndrome de QT largo familiar,
  4. Enfermedad pericárdica clínicamente significativa
  5. Evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda
  6. Arritmias auriculares o ventriculares sintomáticas no controladas con medicamentos
  7. QTc ≥ 470 mseg (intervalo cardíaco QT)
  8. Bradicardia (
• Neoplasias malignas concomitantes o neoplasias malignas previas con un intervalo libre de enfermedad de menos de 1 año en el momento de la firma del consentimiento. Pacientes con carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel resecado adecuadamente, o carcinoma in situ resecado adecuadamente (p. cuello uterino) pueden inscribirse independientemente del momento del diagnóstico
• Exposición previa a azacitidina, decitabina o agente hipometilante en investigación
• Exposición previa a quimioterapia intensiva
• Uso de agentes quimioterapéuticos citotóxicos o agentes experimentales (agentes que no están disponibles comercialmente) para el tratamiento de MDS dentro de los 14 días del primer día de tratamiento con el fármaco del estudio
• Sin uso concurrente de agentes estimulantes eritroides
• Pacientes con antecedentes de alotrasplante de células madre
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque APR-246 no se ha estudiado en pacientes embarazadas. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con APR-246, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con APR-246.
• Pacientes con infecciones activas no controladas