SL-401 in Kombination mit Azacitidin oder Azacitidin/Venetoclax bei akuter myeloischer Leukämie (AML), myelodysplastischem Hochrisikosyndrom (MDS) oder blastischem plasmazytoiden dendritischen Zelltumor (BPDCN)

Einschlusskriterien:

Histologisch bestätigte Diagnose einer akuten myeloischen Leukämie (AML) [Kohorte B] oder eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) [Kohorte A] oder BPDCN [Kohorte C] gemäß den WHO-Kriterien von 2016

CD123/IL3RA-Expression auf den AML- oder MDS-Blasten oder BPDCN-Zellen des Probanden, die lokal innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Protokollbehandlung bestimmt wurden

Alter >= 18 Jahre mit rezidivierender oder refraktärer AML (Hydroxyharnstoff wird nicht als vorheriges Behandlungsschema angesehen) [Kohorte B]

ODER

Alter >= 18 Jahre mit behandlungsnaiver AML, die eine intensive Induktionschemotherapie ablehnen oder die aufgrund von Komorbidität oder anderen Faktoren untauglich sind (siehe ANHANG A für Definitionen von Untauglichkeit) (Hydroxyharnstoff wird nicht als vorheriges Behandlungsschema angesehen) [Kohorte B]

ODER

Alter >= 18 Jahre mit MDS und > 10 % Myeloblasten im Knochenmark [Kohorte A]

ODER

Alter >= 18 Jahre mit rezidiviertem oder refraktärem BPDCN (Hydroxyharnstoff wird nicht als vorheriges Behandlungsschema angesehen) [Kohorte C]

Angemessene Organfunktion im Sinne von:

Albumin > 3,2 g/dl (ohne Gabe von intravenösem Albumin in den vorangegangenen 72 Stunden) Serumkreatinin < 1,5 x ULN Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) < 2,5 x ULN Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN (falls vermutlich > 1,5 x ULN aufgrund von Gilbert-Krankheit oder AML des Patienten, muss mit dem PI besprochen werden) Kreatinphosphokinase (CPK) < 2,5 x ULN Linksventrikuläre Ejektionsfraktion > institutionelle Untergrenze des Normalwerts durch MUGA-Scan oder Echokardiogramm innerhalb von 30 Tagen erste Protokollbehandlung

[Kohorten B und C] WBC < 20.000 / ul am Tag der ersten Therapie, Zytoreduktion kann mit Hydroxyharnstoff erreicht werden

Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Kann den Zeitplan für Studienbesuche und andere Protokollanforderungen einhalten, einschließlich Nachsorge zur Überlebensbewertung

Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und für 2 Monate nach Abschluss der Protokollbehandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.

Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen sich außerdem bereit erklären, für die Dauer der Studienteilnahme und 2 Monate nach Abschluss der Protokollbehandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

Vorherige Behandlung mit Venetoclax [Kohorte B oder C], es sei denn, es wurde zuletzt > 2 Monate vor der Protokolltherapie eingenommen

Diagnose der akuten Promyelozytenleukämie

Erhaltene Behandlung mit Chemotherapie, Bestrahlung oder biologischer Krebstherapie innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Protokollbehandlung, mit Ausnahme der intrathekalen Chemotherapie. Vorhergehende und gleichzeitige Gabe von Hydroxyharnstoff ist erlaubt.

Hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) innerhalb von 60 Tagen nach Screening oder aktiver Graft-versus-Host-Erkrankung

Aktive ZNS-Beteiligung durch AML oder BPDCN. Screening-Lumbalpunktion (LP) erforderlich für Patienten mit BPDCN. Wenn in der Vorgeschichte eine ZNS-Beteiligung behandelt wurde, müssen seit der letzten ZNS-Beteiligung zwei aufeinanderfolgende negative LPs aufgetreten sein, die den Screening-LP umfassen können

Bekannter positiver Status für eine HIV-Infektion; bekannte aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion

Klinisch signifikante kardiopulmonale Erkrankung, einschließlich unkontrollierter oder NYHA-Klasse 3 oder 4 dekompensierter Herzinsuffizienz, unkontrollierter Angina pectoris, unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierter Arrhythmie, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach Erstbehandlung oder QTc > 480 ms

Patienten mit bekanntermaßen aktiven fortgeschrittenen bösartigen soliden Tumoren sind ausgeschlossen (mit Ausnahme von basalem oder squamösem Hautkrebs oder Karzinomen in situ). Patienten mit zusätzlichen hämatologischen Malignomen, die einer Behandlung bedürfen, sind ausgeschlossen.

Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da bei SL-401, Azacitidin und Venetoclax ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen beim sich entwickelnden Fötus besteht (negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1 erforderlich). Da gestillte Säuglinge ein unbekanntes Potenzial für Nebenwirkungen infolge der Behandlung der Mutter haben, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit SL-401, Azacitidin und Venetoclax behandelt wird.

Patienten mit unkontrollierter Infektion dürfen nicht aufgenommen werden, bis die Infektion behandelt und unter Kontrolle gebracht wurde. Patienten mit aktiver Infektion dürfen aufgenommen werden, sofern die Infektion unter Kontrolle ist

[Kohorten B und C] Patienten mit einer Erkrankung des Gastrointestinaltrakts (GI), die die Unfähigkeit verursacht, orale Medikamente einzunehmen, Malabsorptionssyndrom, die Notwendigkeit einer intravenösen (IV) Ernährung, frühere chirurgische Eingriffe, die die Absorption beeinträchtigen, unkontrollierte entzündliche GI-Erkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)

[Kohorten B und C] Patienten mit starken CYP3A-Induktoren innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.