Intrazerebrale EGFR-vIII CAR-T-Zellen für rezidivierendes GBM (INTERCEPT)

Einschlusskriterien:

1. Fortschreiten oder Wiederauftreten der Krankheit eines supratentoriellen malignen Glioms (GBM oder Gliosarkom) Grad IV der Weltgesundheitsorganisation (WHO), basierend auf bildgebenden Studien mit messbarer Krankheit. Zum Zeitpunkt der Biopsie, vor der stereotaktischen Radiochirurgie (SRS) und der Verabreichung des EGFRvIII-CARS muss das Vorhandensein eines rezidivierenden Tumors durch eine histopathologische Analyse bestätigt werden.
2. Erwachsene ≥ 18 Jahre alt.
3. Karnofsky-Leistungsstatus (KPS)-Score ≥ 70.
4. EGFRvIII, das Zielantigen, muss auf Tumorgewebe durch Immunhistochemie (IHC) oder Polymerase-Kettenreaktion (PCR) identifiziert werden, d. h. EGFRvIII positiv über Pathologiebericht.
5. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000 Zellen/µl, Thrombozyten ≥ 125.000 Zellen/µl (vor Biopsie).
6. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl, Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwertes (vor Biopsie).
7. Unterschriebene Einverständniserklärung, die vom Institutional Review Board genehmigt wurde.
8. Patientinnen dürfen nicht schwanger sein oder stillen. Patientinnen im gebärfähigen Alter (definiert als < 2 Jahre nach der letzten Menstruation oder nicht chirurgisch steril) müssen eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (erlaubte Methoden der Empfängnisverhütung [d. h. mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr] sind Implantate, Injektionen). , kombinierte orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar [IUP; nur hormonell], sexuelle Abstinenz oder vasektomierter Partner) während der Studie und für einen Zeitraum von > 6 Monaten nach der letzten Verabreichung des/der Studienmedikaments/e. Patientinnen mit intaktem Uterus (außer Amenorrhoe in den letzten 24 Monaten) müssen innerhalb von 48 Stunden vor Beginn der SRS einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
9. Fruchtbare männliche Patientinnen müssen der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen (zulässige Methoden der Empfängnisverhütung [d. h. mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr] umfassen eine Partnerin, die Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva, Spiralen [nur hormonell] verwendet, sexuelle Abstinenz oder vorherige Vasektomie) während der Studie und für einen Zeitraum von > 6 Monaten nach der letzten Verabreichung von Studienmedikamenten.
10. Erfüllen Sie die Zulassungsvoraussetzungen für SRS: in der Lage, eine MRT zu erhalten; der Patient muss eine Läsion haben, die nach Ansicht des Radioonkologen der Studie SRS sicher am gesamten Tumor erhalten kann; darf nicht an die Optik oder den Hirnstamm anstoßen, und die Katheterspitze muss mindestens 5 mm vom Ventrikel entfernt sein; und muss in einer stereotaktischen U-Rahmenmaske befestigt und positioniert werden können.

Ausschlusskriterien:

1. Schwanger oder stillend.
2. Patienten mit bekannten potenziell anaphylaktischen allergischen Reaktionen auf Gadolinium-DTPA.
3. Patienten, die sich keiner MRT mit Kontrastmittel oder SPECT/CT unterziehen können.
4. Patienten mit Anzeichen eines Tumors im Hirnstamm, Kleinhirn, Sehapparat oder Rückenmark, radiologischen Anzeichen einer aktiv wachsenden multifokalen Erkrankung oder leptomeningealen Erkrankung.
5. Patienten < 12 Wochen nach dem Ende der Strahlentherapie, es sei denn, sie haben zwei progressive Scans im Abstand von mindestens 4 Wochen, eine Progression außerhalb des Bestrahlungsfelds oder eine histologische Bestätigung der Progression.

6. Schwere, aktive Komorbidität, einschließlich einer der folgenden:

   1. Instabile Angina pectoris und/oder dekompensierte Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern;
   2. Transmuraler Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate;
   3. Akute bakterielle oder Pilzinfektion, die zum Zeitpunkt des Studienbeginns intravenöse Antibiotika erfordert;
   4. Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung oder einer anderen Atemwegserkrankung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert oder eine Studientherapie ausschließt;
   5. Bekannte Leberinsuffizienz, die zu klinischer Gelbsucht und/oder Gerinnungsstörungen führt;
   6. Bekannte Autoimmunerkrankung, wie HIV;
   7. Schwerwiegende medizinische Erkrankungen oder psychiatrische Beeinträchtigungen, die nach Meinung des Prüfarztes die Verabreichung oder den Abschluss der Protokolltherapie verhindern;
   8. Aktive Bindegewebserkrankungen wie Lupus oder Sklerodermie, die nach Ansicht des behandelnden Arztes den Patienten einem hohen Risiko für Strahlentoxizität aussetzen können.
7. Komedikation, die die Studienergebnisse beeinträchtigen kann; z.B. andere Immunsuppressiva als Kortikosteroide.
8. Frühere, nicht damit zusammenhängende Malignität, die eine aktuelle aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von Zervixkarzinom in situ und angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut;
9. Aktuelle, aktuelle (innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung dieses Studienmittels) oder geplante Teilnahme an einer anderen experimentellen therapeutischen Arzneimittelstudie.
10. Die Patienten dürfen vor der Biopsie keine Chemotherapie oder Bevacizumab ≤ 4 Wochen erhalten haben [außer Nitrosoharnstoff (6 Wochen) oder metronomisch dosierte Chemotherapie wie täglich Etoposid oder Cyclophosphamid (1 Woche)], es sei denn, die Patienten haben sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt.
11. Patienten mit einer aktiven Infektion, die eine intravenöse Behandlung erfordert, oder mit einer ungeklärten fieberhaften Erkrankung (Tmax > 99,5 F, 37,5 C).
12. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der CAR-T-Zell-Infusion mehr als 4 mg Dexamethason pro Tag erhalten.
13. Vorherige auf EGFRvIII gerichtete Therapie.
14. Frühere Vorgeschichte von Gehirn-SRS (Patienten, die eine externe Bestrahlung gemäß Behandlungsstandard erhalten haben, sind zulässig).