Kombinationschemotherapie bei der Behandlung von Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie

ZIELE: I. Vergleich der Ergebnisse bei Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) mit höherem Risiko, die mit Postinduktions-Chemotherapie behandelt wurden, basierend auf dem Ansprechen des Knochenmarks am Tag 7 der Induktionstherapie: für Patienten mit schnellem frühem Ansprechen (M1/M2), Standard vs. intensivierte Konsolidierungschemotherapie und Standard versus verlängerte Dauer der Intensivierungs-Chemotherapie; bei Patienten mit langsamem Frühansprechen zusätzlich Doxorubicin vs. Idarubicin und Cyclophosphamid zur Intensivierungs-Chemotherapie. II. Verringern Sie die Inzidenz avaskulärer Nekrosen durch alternierende Dexamethason-Dosierung bei Patienten, die sich 2 Zyklen mit verzögerter Intensivierung unterziehen. III. Bewerten Sie die Auswirkungen des Knochenmarkstatus an Tag 7 auf das Ergebnis bei diesen Patienten. IV. Bestimmen Sie die Prognose genauer, indem Sie die vorliegenden klinischen Merkmale, den Immunphänotyp, die Ploidie, die Zytogenetik und die frühe Reaktion des Knochenmarks mit den BAX/BCL-2-Verhältnissen, dem Muster der Tyrosinkinase-Aktivierung, der Leukämiebelastung nach Induktions- und Intensivierungstherapie und der Entwicklung eines hohen Antikörpertiters gegen E E. coli-Asparaginase. V. Korrelieren Sie die traditionellen prognostischen Faktoren der Markreaktion am Tag 7, Immunphänotyp, Ploidie, Zytogenetik und frühe Markreaktion mit BAX/BCL-2-Verhältnissen.

ÜBERBLICK: Dies ist eine teilweise randomisierte, multizentrische Studie. Die Patienten werden nach Zentrum stratifiziert. Die Patienten erhalten einen Zyklus des VPLD-Schemas bestehend aus Vincristin IV und Daunorubicin IV über 15 Minuten bis 2 Stunden an den Tagen 0 und 7, orales Prednison täglich an den Tagen 0-7, intrathekales Cytarabin an Tag 0 und Asparaginase oder Pegaspargase intramuskulär an den Tagen 3 , 5 und 7. Die Patienten werden basierend auf der Reaktion des Knochenmarks am Tag 7 der Induktion 1 von 2 zwei Postinduktions-Chemotherapiegruppen zugeordnet. Patienten mit M1/M2-Mark an Tag 7 gelten als schnelle Frühansprecher. Patienten mit M3-Mark am Tag 7 gelten als langsame Frühansprecher. Gruppe 1: Rapid Early Responder Die Patienten erhalten 2 zusätzliche VPLD-Induktions-Chemotherapiezyklen. Die Patienten werden dann randomisiert einem von 4 Behandlungsarmen zugeteilt: Arm I: Beginnend am Tag 35 der Induktionstherapie erhalten die Patienten das Standardregime Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) mit verzögerter Standardintensivierung. Die Standard-BFM für Patienten in Arm I besteht aus Folgendem: Konsolidierung über 5 Wochen mit Cyclophosphamid, Cytarabin und Mercaptopurin; Zwischenerhaltung über 8 Wochen mit oralem Methotrexat und Mercaptopurin (MTX/MP); und verzögerte Intensivierung über 7 Wochen, bestehend aus einer Reinduktion mit Vincristin, Doxorubicin, oralem Dexamethason und Asparaginase oder Pegaspargase, gefolgt von einer Rekonsolidierung mit Cyclophosphamid, Thioguanin und Cytarabin. Arm II: Die Patienten erhalten ein Standard-BFM-Schema mit doppelt verzögerter Intensivierung. Die Patienten erhalten eine ähnliche Therapie wie in Arm I, aber Dexamethason wird während der verzögerten Intensivierung für 1 Woche unterbrochen und das Intensivierungsregime wird wiederholt, getrennt durch eine 8-wöchige zwischenzeitliche Erhaltungstherapie mit oralem MTX/MP. Arm III: Die Patienten erhalten ein erweitertes BFM-Regime mit verzögerter Standardintensivierung. Die Patienten erhalten eine 9-wöchige Konsolidierungstherapie mit 2 Zyklen Vincristin und Pegaspargase im Wechsel mit der Konsolidierungstherapie aus Arm I. Vincristin, intravenöses Methotrexat und Pegaspargase (das Capizzi-I-Regime) werden im vorläufigen Erhaltungsregime anstelle von oralem MTX/MP eingesetzt. Asparaginase wird durch Pegaspargase ersetzt, und während der verzögerten Intensivierung werden zwei zusätzliche Dosen Vincristin verabreicht. Arm IV: Die Patienten erhalten ein erweitertes BFM-Regime mit doppelt verzögerter Intensivierung. Die Patienten erhalten durchgehend eine intensivierte Chemotherapie, die die zusätzliche Therapie der Patienten in den Armen II und III kombiniert. Patienten, die ein erweitertes BFM-Regime erhalten, erhalten Pegaspargase anstelle von Asparaginase. Patienten mit einer ZNS-Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose werden nur in Arm IV behandelt. Patienten, die Philadelphia-Chromosom-positiv sind und keinen Knochenmarkspender haben, werden nicht zufällig der Behandlungsgruppe für langsame Frühansprecher zugeordnet. Alle RER-Patienten erhalten die gleiche Erhaltungstherapie mit Vincristin/Prednison und oralem MTX/MP. Intrathekales Methotrexat wird während der gesamten Protokollbehandlung periodisch verabreicht. Gruppe 2: Patienten mit langsamer Frühreaktion Die Patienten erhalten eine verstärkte BFM-Konsolidierungstherapie und Capizzi-I-Interimserhaltung, die identisch sind mit derjenigen, die Patienten mit schneller Frühreaktion in Arm IV erhalten. Die Patienten werden dann randomisiert, um eine doppelt verzögerte Intensivierung mit entweder Idarubicin oder Doxorubicin und gleichzeitig Cyclophosphamid zu erhalten. Alle Patienten erhalten die gleiche Erhaltungstherapie mit Vincristin/Prednison und oralem MTX/MP. Intrathekales MTX wird während der gesamten Protokollbehandlung regelmäßig verabreicht. Patienten mit ZNS-Erkrankung bei Eintritt erhalten täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen eine kraniospinale Bestrahlung, beginnend am Tag 0 der Konsolidierungstherapie. Alle Slow Early Responder bei der Diagnose erhalten während der Konsolidierungstherapie an 5 aufeinanderfolgenden Tagen täglich eine kraniale Bestrahlung. Patienten mit Hodenleukämie zum Zeitpunkt der Diagnose erhalten während der Konsolidierungschemotherapie an 5 aufeinanderfolgenden Tagen täglich eine bilaterale Hodenbestrahlung. Gruppen 1 und 2: Die Erhaltungstherapie dauert 2 Jahre für Mädchen oder 3 Jahre für Jungen über den Abschluss der Konsolidierungstherapie hinaus. Die Patienten werden 1 Jahr lang alle 4–6 Wochen, 1 Jahr lang alle 3 Monate, 2 Jahre lang alle 6 Monate und danach jährlich nachuntersucht.

PROJEKTE ZUSAMMENFASSUNG: Ungefähr 1.520 Patienten werden für diese Studie über einen Zeitraum von 4 Jahren aufgenommen.