Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie von Sulfonylharnstoffen bei neonatalem Diabetes mellitus (GLIDKIR6-2)

Neonataler Diabetes mellitus, der durch Hyperglykämie gekennzeichnet ist, die eine exogene Insulintherapie erfordert und in den ersten Lebensmonaten auftritt, ist eine seltene Erkrankung mit einer geschätzten Inzidenz von 1 von 400.000 Neugeborenen und bleibt nur bei der Hälfte der Patienten dauerhaft[1]. Mehrere Studien haben heterozygote aktivierende Mutationen der kodierenden Sequenz von KCNJ11 oder ABCC8 bei Patienten mit permanentem neonatalem Diabetes mellitus identifiziert [5,6,7,8]. Diese Gene kodieren für die beiden Untereinheiten Kir6.2 oder SUR1 des ATP-sensitiven K+-Kanals der β-Zellen der Bauchspeicheldrüse (KATP-Kanal), der eine zentrale Rolle bei der glukosestimulierenden Insulinsekretion spielt. Diese Kanäle finden sich auch in Muskel- und Nervenzellen, was möglicherweise die neurologischen Merkmale erklärt, die manchmal mit einem dauerhaften Diabetes mellitus bei Neugeborenen einhergehen. Einige Sulfonylharnstoffe wie Glibenclamid stimulieren die Insulinsekretion, indem sie an die SUR1-Untereinheit binden und KATP-Kanäle durch einen ATP-unabhängigen Mechanismus schließen. Glibenclamid wird effizient bei Typ-2-Diabetes eingesetzt, neuerdings aber auch als Ersatz für subkutan injiziertes Insulin bei Kindern mit einer Kir6.2- oder SUR1-aktivierenden Mutation [7,8,11-13].

Ziel unserer Studie ist es, Patienten mit permanentem neonatalem Diabetes mellitus aufgrund einer Kir6.2- oder SUR1-aktivierenden Mutation von subkutanem Insulin auf eine orale Glibenclamid-Therapie umzustellen. Diese Studie wird im Necker-Enfants-malades-Krankenhaus in der Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie der Professoren Robert und POLAK durchgeführt. Es wird 20 Patienten umfassen, von denen die meisten bereits identifiziert sind. Diese Studie verfolgt zwei Zwecke: therapeutisch durch Umstellung der Patienten von subkutanem Insulin auf orale Glibenclamid-Therapie und kognitiv durch eine ergänzende Bewertung und ein Verständnis der Mechanismen der Insulinsekretion und der Effizienz von Glibenclamid. Dazu werden wir an drei aufeinanderfolgenden Tagen kontinuierlich die Kapillarglykämie messen und die Insulinsekretion unter Insulin und Sulfonylharnstoffen bewerten. Darüber hinaus werden wir den neurologischen und Entwicklungsstatus der Patienten bewerten, um eine mögliche Verbesserung unter der Glibenclamid-Therapie zu ermitteln.

Sollte sich die orale Glibenclamid-Therapie bei diesen Patienten als erfolgreich erweisen, könnte die systematische Suche nach einer Kir6.2- oder SUR1-aktivierenden heterozygoten Mutation bei Neugeborenen mit permanentem neonatalem Diabetes mellitus empfohlen werden, um frühzeitig mit der oralen Glibenclamid-Therapie zu beginnen und so die Indikationen zu erweitern die Sulfonylharnstoffe.