Eine Studie zur systemischen Leichtketten (AL)-Amyloidose (EMN-03)

Einschlusskriterien:

• Histologische Diagnose einer Amyloidose.
• Gentests müssen negativ auf Transthyretin-Mutationen sein, die mit hereditärer Amyloidose assoziiert sind, oder die Immunhistochemie von Amyloidablagerungen muss einen klaren Nachweis von Kappa- oder Lambda-Leichtketten bei Patienten mit peripherer Neuropathie oder Herz als dominanter Organbeteiligung liefern.
• Nicht geeignet für ASCT mit Melphalan 200 mg/m2. Patienten, die für eine SZT mit Melphalan 200 mg/m2 in Frage kommen, aber das Verfahren ablehnen, können in die Studie aufgenommen werden, werden aber vor der Randomisierung in eine separate Schicht stratifiziert.
• Die Patienten müssen 18 Jahre alt sein.
• ECOG-Leistungsstatus 0,1 oder 2.
• messbare Krankheit; mindestens eines der folgenden Kriterien:
• monoklonales Protein >10 g/L im Serum,
• Amyloid-bildender (beteiligter) FLC > 75 mg/L mit abnormalem K/L-Verhältnis,
• Unterschied zwischen beteiligten und unbeteiligten FLC >50 mg/L,
• Knochenmark mit klonaler Dominanz.
• Symptomatische Organbeteiligung (Herz, Niere, Leber/GI-Trakt, peripheres Nervensystem). Die Definition der Organbeteiligung ist definiert.
• Hämoglobin ≥11 g/dl, absolute Neutrophilenzahl ≥1500/mikrol, Blutplättchen ≥140.000/mikrol.
• Gesamtbilirubin < 2,5 mg/dL, alkalische Phosphatase < 5 × u.l.n., ALT < 3 × u.l.n.
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) nach der MDRD-Formel >30 ml/min.
• Teilnahmeberechtigt sind nur Patienten, die über den Forschungscharakter dieser Studie informiert wurden und ihre schriftliche Einverständniserklärung gemäß den institutionellen, nationalen und europäischen Richtlinien unterschreiben und abgeben.
• Frauen müssen für die Dauer der Studie entweder postmenopausal oder chirurgisch sterilisiert oder bereit sein, eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung (d. h. ein hormonelles Verhütungsmittel, Diaphragma mit Spermizid, Kondom mit Spermizid oder Abstinenz) anzuwenden. Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung einem Bluttest oder einer Urinuntersuchung unterziehen, um eine Schwangerschaft auszuschließen.
• Männer müssen zustimmen, für die Dauer der Studie eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Amyloid-spezifisches Syndrom, wie Karpaltunnelsyndrom oder Purpura der Haut, als einziger Krankheitsnachweis. Der Nachweis von isoliertem vaskulärem Amyloid in einer Knochenmarkbiopsie oder in einem Plasmozytom ist kein Hinweis auf eine systemische Amyloidose.
• Isolierter Weichteilbefall.
• Vorhandensein einer Non-AL-Amyloidose.
• Frühere Behandlung einer Plasmazellerkrankung. Ein einzelner vorheriger Zyklus mit Dexamethason oder einem Steroidäquivalent (maximale kumulative Dexamethasondosis 160 mg) ist zulässig; in diesem Fall müssen Ausgangsdaten nach Steroidverabreichung erhoben werden. Eine vorherige Stammzellentnahme ist zulässig, sofern die Mobilisierung nur mit G-CSF durchgeführt wird.
• Plasmazellen des Knochenmarks > 30 %.
• Herzerkrankung im Stadium III: sowohl cTnT > 0,035 ng/ml (oder anstelle von cTnT cTnI > 0,10 ng/ml) UND gleichzeitig NT-proBNP > 332 ng/ml. Diese Probanden können in das ergänzende Phase-II-Studium aufgenommen werden.
• Repetitive ventrikuläre Arrhythmien im 24h-Holter-EKG trotz antiarrhythmischer Behandlung.
• Chronisches Vorhofflimmern
• Systolischer Blutdruck im Liegen <100 mmHg oder symptomatische orthostatische Hypotonie oder klinisch bedeutsame autonome Erkrankung
• Grad 3 sensorische oder Grad 1 schmerzhafte periphere Neuropathie.
• Patienten mit AL, die für eine ASCT mit 200 mg/m2 Melphalan in Frage kommen. Dies sind Patienten < 65 Jahre ohne Herzbeteiligung (bestimmt nach den Konsenskriterien), mit eGFR > 51 ml/min, linksventrikulärer Ejektionsfraktion > 45 % und Bilirubin < 2,0 mg/dl. Patienten, die für eine SZT mit Melphalan 200 mg/m2 in Frage kommen, aber das Verfahren ablehnen, können in die Studie aufgenommen werden, werden aber vor der Randomisierung in eine separate Schicht stratifiziert.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Klinisch manifestes multiples Myelom mit lytischen Knochenläsionen
• Patienten mit unkontrollierter Infektion oder aktiver bösartiger Erkrankung, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkarzinom, adäquat behandeltem Krebs im Stadium I, von dem sich der Patient derzeit in vollständiger Remission befindet, oder von jedem anderen Krebs, an dem der Patient leidet seit 5 Jahren krankheitsfrei.
• Patienten mit medizinisch dokumentierter Herzsynkope, unkompensierter kongestiver Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen 3 oder 4 oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate sind nicht teilnahmeberechtigt.
• HIV-positiv.
• Patienten mit schweren medizinischen oder psychiatrischen Erkrankungen, die die Teilnahme an dieser klinischen Studie wahrscheinlich beeinträchtigen.
• Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Bortezomib, Bor oder Mannitol.