Sekundärprophylaxe bei Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) und Chemotherapie-induzierter Thrombozytopenie (ProRom)

Eine Hochdosis-Chemotherapie gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation gilt als Behandlungsstandard für Patienten mit rezidivierten und/oder refraktären aggressiven Lymphomen. Eine Hochdosis-Chemotherapie mit oder ohne ASCT kann auch als Upfront-Chemotherapie entsprechend dem Lymphom-Histotyp (z. primäre Lymphome des Zentralnervensystems, Mantelzelllymphome), Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium, extranodale Beteiligung und hoher IPI. Chemotherapie-induzierte Myelosuppression führt zu verschiedenen Graden von Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie und damit verbundene Komplikationen können zu Krankenhauseinweisungen, eingeschränkter Lebensqualität, Tod und erhöhten Gesundheitskosten führen.

Während myeloische Wachstumsfaktoren die Neutropenie und das Auftreten von neutropenischem Fieber reduziert haben und erythropoetische Mittel Anämie und Transfusionen reduziert haben, bleibt die Chemotherapie-induzierte Thrombozytopenie (CIT) ein ungedeckter Behandlungsbedarf.

Thrombozytopenie ist signifikant mit einem erhöhten Blutungsrisiko, der Notwendigkeit von Thrombozytentransfusionen, Dosisreduktionen der Chemotherapie und Behandlungsverzögerungen verbunden, was normalerweise die therapeutische Wirksamkeit beeinträchtigt. Thrombozytentransfusionen sind auch durch Kosten, Angebot und damit verbundene Risiken wie Transfusionsreaktionen, Infektionsübertragung, Alloimmunisierung und Thrombozytenrefraktärität begrenzt. Alternative Strategien evaluieren pharmakologische Optionen zur Stimulierung der Thrombozytenproduktion und zur Überwindung der CIT.

Der vorherrschende Grund für eine niedrige Thrombozytenzahl bei Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten, ist ein Mangel an Thrombozytenproduktion. Die Megakaryopoese, der Prozess der Entwicklung von Megakaryozyten und der Produktion von Blutplättchen, umfasst eine hochkomplexe Kaskade von Ereignissen, von der Differenzierung unreifer Vorläufer bis zur Reifung von Megakaryozyten und der Freisetzung von Blutplättchen in die Sinusoide des Knochenmarks. Zytokine, die in spezialisierten Knochenmarknischen vorhanden sind, tragen zum Überleben, zur Proliferation und Differenzierung von Megakaryozyten bei. Neben TPO, einem wesentlichen Wachstumsfaktor für die Blutplättchenproduktion, gibt es mehrere andere Wachstumsfaktoren und Zytokine, wie IL-1, IL-3, IL-6, IL-11 und SCF, die in verschiedenen Stadien zur Megakaryopoese beitragen der Entwicklung und Reifung. In den letzten zehn Jahren wurde eine Reihe dieser Zytokine zur Vorbeugung und Behandlung von Thrombozytopenie untersucht. Leider hat noch keines ein kommerziell erhältliches Mittel mit einem hohen therapeutischen Index bereitgestellt.

Trotz sehr vielversprechender thrombopoetischer Aktivität wurde die klinische Entwicklung rekombinanter TPOs der ersten Generation aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Immunogenität gestoppt. Dies führte zur Entwicklung von TPO-Agonisten ohne Homologie zu TPO, die die TPO-Rezeptoren binden und Signalling aktivieren können, was zu einer Erhöhung der Blutplättchenproduktion führt.