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Gefäßfunktionsinterventionsstudie bei Sichelzellanämie (V-FIT)

26. Juli 2016 aktualisiert von: London School of Hygiene and Tropical Medicine

Entwicklung eines gebrauchsfertigen nutrazeutischen Lebensmittels für Patienten mit Sichelzellenanämie (SCD): Prüfung von Komponenten zur Gefäßunterstützung

Die Sichelzellenanämie (SCD) ist die häufigste Erbkrankheit weltweit und betrifft jährlich 300.000 Geburten. Am häufigsten tritt sie in Subsahara-Afrika (SSA) auf, wo schlechte Erkennung und Pflege zu hoher Kindersterblichkeit, Unterernährung, Krankheiten und Behinderungen bei den Überlebenden führen. SCD wird durch abnormales Hämoglobin verursacht, die Verbindung in den roten Blutkörperchen (RBC), die Sauerstoff transportiert. Ein Großteil der Behinderungen bei SCD kann durch Gefäßschäden durch den Abbau beschädigter Erythrozyten verursacht werden. Die Forschung in Ländern mit hohem Einkommen hat zu einigen wirksamen Therapien geführt, diese sind jedoch derzeit kostspielig und komplex. Die Forscher werden zwei verschiedene Formulierungen eines erschwinglichen, gebrauchsfertigen Ergänzungsfuttermittels (RUSF) testen, das speziell auf Kinder mit SCD zugeschnitten ist. Der vaskuläre RUSF (RUSFv) enthält nicht nur Energie, Eiweiß, essentielle Fette, Vitamine und Mineralstoffe, sondern wird auch mit den Aminosäuren Arginin und Citrullin angereichert und mit einer täglichen Chloroquindosis verabreicht, um eine neuartige „nutrazeutische“ Intervention zu schaffen. Arginin wird in Stickstoffmonoxid umgewandelt, das für die Gefäßgesundheit unerlässlich ist. Der Argininspiegel ist bei SCD niedrig, da das argininabbauende Enzym Arginase aus Erythrozyten freigesetzt wird. Die Forscher schlagen vor, dass die Forscher durch die Zufuhr von zusätzlichem Arginin (und Citrullin, das sich in Arginin umwandelt) und die Unterdrückung der Arginaseaktivität (eine Wirkung von Chloroquin) die Gefäßfunktion verbessern können. Unsere Studie wird diese Theorie testen und prüfen, ob die Bereitstellung von RUSF das Wachstum von Kindern mit SCD verbessert.

Studienübersicht

Status

Unbekannt

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Arginin ist das Substrat der endothelialen Stickoxid (NO)-Synthase. Citrullin wandelt sich in Arginin um und hat eine höhere Bioverfügbarkeit als Arginin. Chloroquin ist ein kompetitiver Inhibitor der Arginase, die aus lysierten roten Blutkörperchen und möglicherweise durch Leberschäden freigesetzt wird. Eine erhöhte Arginase weist auf einen niedrigen Argininspiegel im Plasma hin und kann einen Hinweis auf die Schwere der klinischen Erkrankung geben.

Die getesteten Interventionen zielen auf Folgendes ab:

(i) die mäßige bis schwere Wachstumsverzögerung, die häufig bei Kindern mit SCD beobachtet wird, insbesondere in Ländern mit niedrigem Einkommen; (ii) endotheliale Dysregulation als Folge einer geringen NO-Bioverfügbarkeit, Entzündung und oxidativem Stress, die vermutlich einem Großteil der klinischen Pathologie bei SCD zugrunde liegt.

Diese Studie wird die folgenden Hypothesen testen:

  1. Dass die Bereitstellung von Energie, Proteinen und Mikronährstoffen in einer gebrauchsfertigen Ergänzungsnahrung das lineare Wachstum, die Gewichtszunahme und den Anteil an fettfreier Masse bei Kindern mit SCD steigert.

  2. Dass die Bereitstellung von zusätzlichem L-Arginin und L-Citrullin innerhalb der Matrix einer zweimal täglichen RUSF plus täglichem Chloroquin (CQ) für 4 Monate im Vergleich zu einer Standard-RUSF und wöchentlicher Anti-Malaria-Prophylaxe-CQ für Kinder mit SCD:

    • Erhöhen Sie die Plasma-Argininkonzentration und das Verhältnis von Plasma-Arginin zu Ornithin.
    • Die asymmetrischen Dimethylarginin (ADMA)-Konzentrationen im Plasma verringern oder nicht verändern
    • Verbessern Sie die NO-abhängige Gefäßfunktion, erkennbar an einem Anstieg der maximalen durch Fluss vermittelten Dilatation (FMDmax).

  3. Dass die Bereitstellung von täglichem CQ in einer Dosierung von 2–3 mg Base/kg/Tag über 4 Monate für Kinder mit SCD Folgendes bewirkt:

    • Verringern Sie die Aktivität der Plasma-Arginase durch kompetitive Hemmung
    • Senkung der Plasma-Entzündungsmarker

Im Erfolgsfall wären größere Studien zur Wirksamkeit und Effektivität erforderlich, um die langfristigen Endpunkte Krankenhausaufenthalt, Schlaganfall und Mortalität zu bewerten. Vorhandene Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die vorgeschlagene Intervention auch das Potenzial hat, die Wirksamkeit der Hydroxyharnstoff-Therapie (HU) zu steigern. Die erfolgreiche Entwicklung eines erschwinglichen, gebrauchsfertigen „Nutrazeutikums“ mit nachgewiesener Wirksamkeit bei der Wachstumsförderung und Gefäßgesundheit könnte einen großen Fortschritt für SCD-Patienten in Ländern mit niedrigem Einkommen darstellen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

120

Phase

  • Phase 2
  • Phase 3

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Tansania
      • Dar es Salaam, Tansania
        • Muhimbili University of Heath and Allied Sciences (MUHAS)

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

8 Jahre bis 11 Jahre (Kind)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Bei der Einschreibung 8–11 Jahre alt und wohnhaft im städtischen Dar-es-Salaam
  • Eingeschrieben in die Muhimbili-Sichelkohorte und Besuch der routinemäßigen Sichelkliniken des Muhimbili National Hospital
  • Homozygot für Hämoglobin S (HbSS)-Phänotyp, bestätigt durch Elektrophorese und Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC)

Ausschlusskriterien:

  • >95. Perzentil für den Body-Mass-Index (BMI) für das Alter unter Verwendung der britischen Wachstumsstandards von 1990
  • Erhalt einer Hydroxyharnstofftherapie oder einer wichtigen anderen medikamentösen Langzeittherapie

  • Diagnose einer klinisch signifikanten, nicht mit SCD zusammenhängenden Erkrankung, einschließlich:

    • HIV-Stadium III oder höher – oder eine ART-Therapie erhalten, unabhängig vom AIDS-Stadium
    • Tuberkulose-Infektion
  • Bluttransfusion innerhalb der letzten 30 Tage
  • Zuvor diagnostizierte klinische pulmonale Hypertonie oder Herzfunktionsstörung oder klinische Anzeichen einer pulmonalen Hypertonie (lauter pulmonaler zweiter Herzton) oder einer Herzinsuffizienz (verlagerter Spitzenschlag, hoher Jugularvenendruck, vergrößerte Leber, peripheres Ödem)
  • Niedrige Sehschärfe zu Studienbeginn (<6/9 gemäß einem modifizierten (für Tansania) Snellen-Diagramm oder zuvor diagnostizierte chronische Augenerkrankung, die wahrscheinlich auf eine Retinopathie oder Makuladegeneration hindeutet
  • Signifikante Leber-/Nierenfunktionsstörung, beurteilt durch ein Gremium für klinische Chemie zu Studienbeginn
  • Epilepsie, Psoriasis oder aktuelle Einnahme von Medikamenten, bei denen Wechselwirkungen mit Chloroquin festgestellt werden

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
  • Maskierung: Vervierfachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: vaskulär
In dieser Interventionsphase erhalten die Kinder ein gebrauchsfertiges Gefäßzusatzfutter mit Zusatz von L-Arginin und L-Citrullin sowie täglich Chloroquin
Arzneimittel: Chloroquin
Andere Namen:
  • Malaviron-Sirup
Nahrungsergänzungsmittel: Gefäßfertiges Ergänzungsfuttermittel
Tägliches, gebrauchsfertiges Ergänzungsfuttermittel für Gefäße, das Eiweiß und Energie enthält und mit der empfohlenen Tagesdosis (RDA) an Vitaminen und Mineralstoffen mit Ausnahme von Folsäure = 1 mg und ohne Eisenanreicherungsmittel angereichert ist und mit den Aminosäuren Arginin und Citrullin angereichert ist
Aktiver Komparator: regulär
In dieser Interventionsphase erhalten die Kinder regelmäßig eine gebrauchsfertige Ergänzungsnahrung sowie eine wöchentliche Dosis Chloroquin
Arzneimittel: Chloroquin
Andere Namen:
  • Malaviron-Sirup
Nahrungsergänzungsmittel: Regelmäßiges gebrauchsfertiges Ergänzungsfutter
Täglich verzehrfertiges Ergänzungsfuttermittel, das Eiweiß und Energie enthält und mit 1 x RDA-Vitaminen und Mineralstoffen angereichert ist, außer Folsäure = 1 mg und ohne Eisenanreicherungsmittel.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Verhältnis von Arginin zu Ornithin-Konzentration und Verhältnis von Arginin zu ADMA
Zeitfenster: 4 oder 12 Monate

Wir vergleichen die Auswirkungen des RUSFv im Vergleich zum einfachen RUSF auf:

Das Verhältnis von Plasma-Arginin zu Ornithin und das Verhältnis von Arginin zu ADMA und angepasst an die Werte zu Studienbeginn

Definition des Zeitrahmens:

0 Monate = Basislinie

4 Monate = nach der ersten viermonatigen Interventionsperiode, vor dem Auswaschen 1

8 Monate = nach der ersten 4-monatigen Auswaschphase vor der zweiten Interventionsperiode

12 Monate = nach der 2. viermonatigen Interventionsperiode, vor dem Auswaschen 2

16 Monate = nach der 2. 4-monatigen Auswaschphase (Studienende)
4 oder 12 Monate
Stickoxidabhängige Endothelfunktion
Zeitfenster: Monate 4 oder 12
Vergleich der Auswirkungen des RUSFv mit dem einfachen RUSF auf die Gefäßfunktion, bewertet anhand der flussvermittelten Dilatation (FMDmax), angepasst an die Ausgangswerte zum Zeitpunkt 0. Die Werte werden auch zum Zeitpunkt im Monat 8 bestimmt, um mögliches zu prüfen Verschleppungseffekt.
Monate 4 oder 12
Lineares Wachstum und Gewichtszunahme
Zeitfenster: Nach 8-monatiger Behandlung mit RUSFv und RUSF
Wir werden die Auswirkungen von RUSF im Vergleich zu keinem RUSF auf die Wachstumsraten vergleichen, indem wir die beiden Interventionsperioden mit den beiden Auswaschperioden zusammen vergleichen, indem wir Messungen in den Monaten 0, 4, 8, 12 und 16 durchführen.
Nach 8-monatiger Behandlung mit RUSFv und RUSF

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Hämoglobinkonzentration
Zeitfenster: Monate 0, 4, 8, 12 und 16
Es wird ein vollständiges Blutbild (FBC) von Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA)-Vollblut durchgeführt
Monate 0, 4, 8, 12 und 16
Marker für Entzündung und Gefäßaktivierung
Zeitfenster: Monate 0, 4 und 12

Die Konzentrationen löslicher Adhäsionsmoleküle (VCAM-1, vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor-1 (VEGF-1), Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) und E-Selectin, Gewebefaktor und IL-6) werden in gefrorenem ( -80⁰C) Plasma-Aliquots.

C-reaktive Proteinkonzentrationen werden in gefrorenen Serumproben und Leukozytenzahlen aus FBC gemessen.
Monate 0, 4 und 12
Marker der Hämolyse
Zeitfenster: Monate 0, 4 und 12
Plasmahämoglobin wird in gefrorenen Serumaliquoten gemessen. Unkonjugiertes Bilirubin und Laktatdehydrogenase in frischem Serum.
Monate 0, 4 und 12
Häufigkeit vasookklusiver schmerzhafter Episoden
Zeitfenster: Wöchentlich vom 0. bis zum 16. Monat
Das Studienpersonal wird bei wöchentlichen Hausbesuchen detaillierte Fragebögen ausfüllen, um die Häufigkeit aller Sichel- und Nicht-Sichel-assoziierten Morbiditäts- und Gesundheitssuchverhalten zu ermitteln, wobei der Schwerpunkt auf schmerzhaften Episoden liegt. Durch partizipative Forschung wird die wahrscheinliche Anwendung und optimale Formatierung von Schmerztagebüchern ermittelt, die von Patienten und Familien zusätzlich zum Standardfragebogen auszufüllen sind.
Wöchentlich vom 0. bis zum 16. Monat
Klinische Chemie der Leber- und Nierenfunktion
Zeitfenster: Monate 0, 4 und 12
Aspartattransaminase, alkalische Phosphatase, Gesamt- und direktes Bilirubin und Kreatinin werden in frischem Serum gemessen
Monate 0, 4 und 12
glomeruläre Filtrationsrate
Zeitfenster: Monate 0, 4 und 12
Die glomeruläre Filtrationsrate wird mithilfe einer Anpassung der Schwartz-Gleichung geschätzt, bei der die mithilfe der Bioimpedanz gemessene Muskelmasse anstelle der üblichen Schätzung in die Formel einbezogen wird. Das Ergebnis wird an die Werte zu Studienbeginn angepasst.
Monate 0, 4 und 12

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

London School of Hygiene and Tropical Medicine

Mitarbeiter

Wellcome Trust

Ermittler

  • Hauptermittler: Sharon Cox, PhD, London School of Hygiene & Tropical Medicine, UK / Muhimbili Wellcome Programme, Tanzania

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. August 2012

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. September 2016

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. September 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

1. Februar 2012

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

30. Oktober 2012

Zuerst gepostet (Schätzen)

31. Oktober 2012

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

27. Juli 2016

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

26. Juli 2016

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2016

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • VFIT001
  • WT094780 (Andere Zuschuss-/Finanzierungsnummer: The Wellcome Trust, UK)

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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