Eine Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von PF-02545920 bei psychiatrisch stabilen Patienten mit Schizophrenie

Placebo-Komparator: Placebo

Arzneimittel: Placebo

Placebo Q12h

Experimental: PF-02545920

Arzneimittel: PF-02545920

15 mg (2 mg x 2 Tage, 5 mg x 2 Tage, 8 mg x 3 Tage, dann 15 mg) Q12h

Andere Namen:

• Kohorte 1

Arzneimittel: PF-02545920

15 mg (5 mg x 2 Tage, 10 mg x 2 Tage, dann 15 mg) Q12h

Andere Namen:

• Kohorte 2

Arzneimittel: PF-02545920

15 mg (5 mg BID für 7 Tage, 10 mg BID für 7 Tage, dann 15 mg BID für 4 Tage) Q12h

Andere Namen:

• Kohorte 3

Änderung der ESRS-A-Werte (Abbreviated Extrapyramidal Symptom Rating Scale) (Kohorten 1 und 2) am 10. Tag gegenüber dem Ausgangswert

ESRS-A ist eine von Ärzten bewertete Skala, die aus 24 Items besteht, um die Schwere extrapyramidaler Symptome für die folgenden Parameter zu beurteilen: Parkinsonismus (10 Items), Dystonie (6 Items), Dyskinesie (6 Items) und Akathisie (2 Items). Jeder Punkt wurde auf einer 6-Punkte-Skala bewertet (0 = nicht vorhanden, 1 = minimal, 2 = leicht, 3 = mäßig, 4 = schwerwiegend, 5 = extrem). Zusätzlich wurden 4 Elemente des Clinical Global Impression of Severity (CGI-S) auf einer 7-Punkte-Skala bewertet (1 = normal, überhaupt nicht krank; 2 = grenzwertig psychisch krank; 3 = leicht krank; 4 = mäßig krank; 5 =). deutlich krank; 6=schwer krank; 7=extrem krank): CGI-S-Parkinsonismus; CGI-S-Dystonie; CGI-S-Dyskinesie; CGI-S-Akathisie.

Änderung der ESRS-A-Scores (Kohorte 3) gegenüber dem Ausgangswert am 18. Tag

ESRS-A ist eine von Ärzten bewertete Skala, die aus 24 Items besteht, um die Schwere extrapyramidaler Symptome für die folgenden Parameter zu beurteilen: Parkinsonismus (10 Items), Dystonie (6 Items), Dyskinesie (6 Items) und Akathisie (2 Items). Jeder Punkt wird auf einer 6-stufigen Likert-Skala bewertet (0 = nicht vorhanden, 1 = minimal, 2 = leicht, 3 = mäßig, 4 = schwerwiegend, 5 = extrem). Zusätzlich wurden 4 CGI-S-Items auf einer 7-Punkte-Skala bewertet (1 = normal, überhaupt nicht krank; 2 = grenzwertig psychisch krank; 3 = leicht krank; 4 = mäßig krank; 5 = deutlich krank; 6 = schwer krank). ; 7=extrem krank): CGI-S-Parkinsonismus; CGI-S-Dystonie; CGI-S-Dyskinesie; CGI-S-Akathisie.

Anzahl der Teilnehmer mit Reaktion auf die Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) (Kohorten 1 und 2) zu Studienbeginn (Tag 0)

Für die Beurteilung der Suizidalität relevante Daten wurden den Ereigniscodes des Columbia-Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA) zugeordnet. C-SSRS bewertete, ob der Teilnehmer Folgendes erlebte: vollendeten Selbstmord (Ereigniscode 1), Selbstmordversuch (Ereigniscode 2) (Antwort „Ja“ auf „tatsächlicher Versuch“), vorbereitende Handlungen für ein bevorstehendes Selbstmordverhalten (Ereigniscode 3) („ Ja“ zu „abgebrochener Versuch“, „unterbrochener Versuch“, „vorbereitende Handlungen oder Verhalten“), Suizidgedanken (Ereigniscode 4) („Ja“ zu „Totseinwunsch“, „unspezifische aktive Suizidgedanken“, „ aktive Selbstmordgedanken mit Methoden ohne Handlungsabsicht/irgendeine Handlungsabsicht ohne spezifischen Plan oder mit spezifischem Plan und Absicht), selbstverletzendes Verhalten, keine Selbstmordabsicht (Ereigniscode 7) („Ja“ auf „Hat sich der Teilnehmer an nicht suizidales selbstverletzendes Verhalten“). Bewertet wurde die Anzahl der Teilnehmer, die in den oben genannten Kategorien mit „Ja“ geantwortet haben.

Anzahl der Teilnehmer mit Reaktion auf C-SSRS (Kohorten 1 und 2) am 11. Tag

Für die Beurteilung der Suizidalität relevante Daten wurden den C-CASA-Ereigniscodes zugeordnet. C-SSRS bewertete, ob der Teilnehmer Folgendes erlebte: vollendeten Suizid (Ereigniscode 1), Selbstmordversuch (Ereigniscode 2) (Antwort „Ja“ auf „tatsächlicher Versuch“), vorbereitende Handlungen für ein bevorstehendes suizidales Verhalten (Ereigniscode 3) („ Ja“ zu „abgebrochener Versuch“, „unterbrochener Versuch“, „vorbereitende Handlungen oder Verhalten“), Suizidgedanken (Ereigniscode 4) („Ja“ zu „Totseinwunsch“, „unspezifische aktive Suizidgedanken“, „ aktive Selbstmordgedanken mit Methoden ohne Handlungsabsicht/irgendeine Handlungsabsicht ohne spezifischen Plan oder mit spezifischem Plan und Absicht), selbstverletzendes Verhalten, keine Selbstmordabsicht (Ereigniscode 7) („Ja“ auf „Hat sich der Teilnehmer an nicht suizidales selbstverletzendes Verhalten“). Bewertet wurde die Anzahl der Teilnehmer, die in den oben genannten Kategorien mit „Ja“ geantwortet haben.

Anzahl der Teilnehmer mit Reaktion auf C-SSRS (Kohorten 1 und 2) bei der Nachuntersuchung (jeder Tag zwischen Tag 17 und 20)

Für die Beurteilung der Suizidalität relevante Daten wurden den C-CASA-Ereigniscodes zugeordnet. C-SSRS bewertete, ob der Teilnehmer Folgendes erlebte: vollendeten Suizid (Ereigniscode 1), Selbstmordversuch (Ereigniscode 2) (Antwort „Ja“ auf „tatsächlicher Versuch“), vorbereitende Handlungen für ein bevorstehendes suizidales Verhalten (Ereigniscode 3) („ Ja“ zu „abgebrochener Versuch“, „unterbrochener Versuch“, „vorbereitende Handlungen oder Verhalten“), Suizidgedanken (Ereigniscode 4) („Ja“ zu „Totseinwunsch“, „unspezifische aktive Suizidgedanken“, „ aktive Selbstmordgedanken mit Methoden ohne Handlungsabsicht/irgendeine Handlungsabsicht ohne spezifischen Plan oder mit spezifischem Plan und Absicht), selbstverletzendes Verhalten, keine Selbstmordabsicht (Ereigniscode 7) („Ja“ auf „Hat sich der Teilnehmer an nicht suizidales selbstverletzendes Verhalten“). Bewertet wurde die Anzahl der Teilnehmer, die in den oben genannten Kategorien mit „Ja“ geantwortet haben.

Anzahl der Teilnehmer mit Reaktion auf C-SSRS (Kohorte 3) zu Studienbeginn (Tag 0)

Für die Beurteilung der Suizidalität relevante Daten wurden den C-CASA-Ereigniscodes zugeordnet. C-SSRS bewertete, ob der Teilnehmer Folgendes erlebte: vollendeter Suizid (Ereigniscode 1), Selbstmordversuch (Ereigniscode 2) (Antwort „Ja“ auf „tatsächlicher Versuch“), vorbereitende Handlungen für ein bevorstehendes suizidales Verhalten (Ereigniscode 3) („ Ja“ zu „abgebrochener Versuch“, „unterbrochener Versuch“, „vorbereitende Handlungen oder Verhalten“), Suizidgedanken (Ereigniscode 4) („Ja“ zu „Totseinwunsch“, „unspezifische aktive Suizidgedanken“, „ aktive Selbstmordgedanken mit Methoden ohne Handlungsabsicht/irgendeine Handlungsabsicht ohne spezifischen Plan oder mit spezifischem Plan und Absicht), selbstverletzendes Verhalten, keine Selbstmordabsicht (Ereigniscode 7) („Ja“ auf „Hat sich der Teilnehmer an nicht suizidales selbstverletzendes Verhalten“). Bewertet wurde die Anzahl der Teilnehmer, die in den oben genannten Kategorien mit „Ja“ geantwortet haben.

Anzahl der Teilnehmer mit Reaktion auf C-SSRS (Kohorte 3) am 19. Tag

Für die Beurteilung der Suizidalität relevante Daten wurden den C-CASA-Ereigniscodes zugeordnet. C-SSRS bewertete, ob der Teilnehmer Folgendes erlebte: vollendeter Suizid (Ereigniscode 1), Selbstmordversuch (Ereigniscode 2) (Antwort „Ja“ auf „tatsächlicher Versuch“), vorbereitende Handlungen für ein bevorstehendes suizidales Verhalten (Ereigniscode 3) („ Ja“ zu „abgebrochener Versuch“, „unterbrochener Versuch“, „vorbereitende Handlungen oder Verhalten“), Suizidgedanken (Ereigniscode 4) („Ja“ zu „Totseinwunsch“, „unspezifische aktive Suizidgedanken“, „ aktive Selbstmordgedanken mit Methoden ohne Handlungsabsicht/irgendeine Handlungsabsicht ohne spezifischen Plan oder mit spezifischem Plan und Absicht), selbstverletzendes Verhalten, keine Selbstmordabsicht (Ereigniscode 7) („Ja“ auf „Hat sich der Teilnehmer an nicht suizidales selbstverletzendes Verhalten“). Bewertet wurde die Anzahl der Teilnehmer, die in den oben genannten Kategorien mit „Ja“ geantwortet haben.

Anzahl der Teilnehmer mit Reaktion auf C-SSRS (Kohorte 3) bei der Nachuntersuchung (jeder Tag zwischen Tag 26 und 29)

Für die Beurteilung der Suizidalität relevante Daten wurden den C-CASA-Ereigniscodes zugeordnet. C-SSRS bewertete, ob der Teilnehmer Folgendes erlebte: vollendeter Suizid (Ereigniscode 1), Selbstmordversuch (Ereigniscode 2) (Antwort „Ja“ auf „tatsächlicher Versuch“), vorbereitende Handlungen für ein bevorstehendes suizidales Verhalten (Ereigniscode 3) („ Ja“ zu „abgebrochener Versuch“, „unterbrochener Versuch“, „vorbereitende Handlungen oder Verhalten“), Suizidgedanken (Ereigniscode 4) („Ja“ zu „Totseinwunsch“, „unspezifische aktive Suizidgedanken“, „ aktive Selbstmordgedanken mit Methoden ohne Handlungsabsicht/irgendeine Handlungsabsicht ohne spezifischen Plan oder mit spezifischem Plan und Absicht), selbstverletzendes Verhalten, keine Selbstmordabsicht (Ereigniscode 7) („Ja“ auf „Hat sich der Teilnehmer an nicht suizidales selbstverletzendes Verhalten“). Bewertet wurde die Anzahl der Teilnehmer, die in den oben genannten Kategorien mit „Ja“ geantwortet haben.

Anzahl der Teilnehmer mit Veränderungen seit dem Screening bei der körperlichen Untersuchung (Kohorten 1 und 2)

Beim Screening wurde eine vollständige körperliche Untersuchung durchgeführt, die Kopf, Ohren, Augen, Nase, Mund, Haut, Herz- und Lungenuntersuchungen, Lymphknoten, Magen-Darm-, Muskel-Skelett- und neurologische Systeme umfasste. Die eingeschränkte oder abgekürzte körperliche Untersuchung konzentrierte sich auf das allgemeine Erscheinungsbild, das Atmungs- und Herz-Kreislauf-System sowie auf die Beurteilung der vom Probanden gemeldeten Symptome und wurde zu anderen Zeitpunkten als dem Screening durchgeführt.

Anzahl der Teilnehmer mit Veränderungen seit dem Screening bei der körperlichen Untersuchung (Kohorte 3)

Beim Screening wurde eine vollständige körperliche Untersuchung durchgeführt, die Kopf, Ohren, Augen, Nase, Mund, Haut, Herz- und Lungenuntersuchungen, Lymphknoten, Magen-Darm-, Muskel-Skelett- und neurologische Systeme umfasste. Die eingeschränkte oder abgekürzte körperliche Untersuchung konzentrierte sich auf das allgemeine Erscheinungsbild, das Atmungs- und Herz-Kreislauf-System sowie auf die Beurteilung der vom Probanden gemeldeten Symptome und wurde zu anderen Zeitpunkten als dem Screening durchgeführt.

Anzahl der Teilnehmer mit auffälligen neurologischen Untersuchungsbefunden (Kohorten 1 und 2)

Die neurologische Untersuchung umfasste die Beobachtung auf Kleinhirn-(Absichts-)Tremor und auf nicht-Kleinhirnzittern (z. B. Ruhe- oder Positionszittern), Finger-Nasen-Tremor, Fersen-Schienbein-Tremor, Romberg-Tremor, Tandemgang sowie Positions- und Blick-evozierten Nystagmus.

Anzahl der Teilnehmer mit auffälligen neurologischen Untersuchungsbefunden (Kohorte 3)

Die neurologische Untersuchung umfasste die Beobachtung auf Kleinhirn-(Absichts-)Tremor und auf nicht-Kleinhirnzittern (z. B. Ruhe- oder Positionszittern), Finger-Nasen-Tremor, Fersen-Schienbein-Tremor, Romberg-Tremor, Tandemgang sowie Positions- und Blick-evozierten Nystagmus.

Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs) (Kohorten 1 und 2)

Als UE wurde jedes unerwünschte medizinische Vorkommnis bei einem Teilnehmer definiert, der das Studienmedikament erhielt, ohne Rücksicht auf die Möglichkeit eines Kausalzusammenhangs. Behandlungsbedingt waren Ereignisse zwischen der ersten Dosis des Studienmedikaments und dem letzten Probandenbesuch, die vor der Behandlung nicht auftraten oder die sich im Vergleich zum Zustand vor der Behandlung verschlechterten.

Anzahl der Teilnehmer mit TEAEs (Kohorte 3)

Als UE wurde jedes unerwünschte medizinische Vorkommnis bei einem Teilnehmer definiert, der das Studienmedikament erhielt, ohne Rücksicht auf die Möglichkeit eines Kausalzusammenhangs. Behandlungsbedingt waren Ereignisse zwischen der ersten Dosis des Studienmedikaments und dem letzten Probandenbesuch, die vor der Behandlung nicht auftraten oder die sich im Vergleich zum Zustand vor der Behandlung verschlechterten.

Anzahl der Teilnehmer mit abnormalen klinischen Labormessungen (Kohorten 1 und 2)

Bewertet wurde die Gesamtzahl der Teilnehmer mit Labortestanomalien ohne Berücksichtigung der Ausgangsanomalie.

Anzahl der Teilnehmer mit abnormalen klinischen Labormessungen (Kohorte 3)

Bewertet wurde die Gesamtzahl der Teilnehmer mit Labortestanomalien ohne Berücksichtigung der Ausgangsanomalie.

Anzahl der Teilnehmer mit Vitalparameterdaten, die die Kriterien potenzieller klinischer Bedenken erfüllen (Kohorten 1 und 2)

Zu den Vitalzeichen gehörten der Blutdruck (Blutdruck; Rückenlage und Stehen) und die Pulsfrequenz. Zu den Vitalzeichenkriterien, die möglicherweise klinisch bedenklich waren, gehörten: 1) Blutdruck: systolisch >=30 Millimeter Quecksilbersäule (mm Hg) Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in derselben Haltung, systolisch <90 mm Hg; diastolisch >=20 mm Hg Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in derselben Haltung, diastolisch <50 mm Hg; 2), Pulsfrequenz (Rückenlage/Sitzung): <40 oder mehr als (>) 120 Schläge pro Minute (Schläge pro Minute); Stehend: <40 oder >140 Schläge pro Minute.

Anzahl der Teilnehmer mit Vitalparameterdaten, die die Kriterien potenzieller klinischer Bedenken erfüllen (Kohorte 3)

Zu den Vitalfunktionen gehörten der Blutdruck (in Rückenlage und im Stehen) und die Pulsfrequenz. Kriterien für Vitalzeichen, die möglicherweise klinisch besorgniserregend waren, waren 1), Blutdruck: systolisch >=30 mm Hg Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in derselben Haltung, systolisch <90 mm Hg; diastolisch >=20 mm Hg Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in derselben Haltung, diastolisch <50 mm Hg; 2), Pulsfrequenz (Rückenlage/Sitzung): <40 oder >120 Schläge pro Minute; Stehend: <40 oder >140 Schläge pro Minute.

Anzahl der Teilnehmer mit Elektrokardiogramm-Daten (EKG), die die Kriterien für potenzielle klinische Bedenken erfüllen (Kohorten 1 und 2)

Am Tag 0 wurde ein 12-Kanal-EKG (dreifach) und zu anderen im Zeitrahmen angegebenen Zeitpunkten ein 12-Kanal-EKG (Singlet) durchgeführt. EKG-Kriterien von potenzieller klinischer Besorgnis waren 1), PR-Intervall: >=300 Millisekunden (ms); >=25 % Anstieg, wenn der Ausgangswert mehr als (>) 200 ms betrug; oder um >=50 % erhöhen, wenn der Ausgangswert kleiner oder gleich (<=) 200 ms war; 2), QRS-Intervall: >=140 ms; >=50 % Anstieg gegenüber dem Ausgangswert; 3), korrigiertes QT-Intervall (QTc-Intervall): >=500 ms, QTc-Intervall nach Fridericias Formel (QTcF-Intervall): absoluter Wert >=450 - <480 ms (grenzwertig), >=480 ms (verlängert); absolute Änderung 30 - <60 (grenzwertig), >=60 ms (verlängert).

Anzahl der Teilnehmer mit EKG-Daten, die die Kriterien potenzieller klinischer Bedenken erfüllen (Kohorte 3)

Am Tag 0 wurde ein 12-Kanal-EKG (dreifach) und zu anderen im Zeitrahmen angegebenen Zeitpunkten ein 12-Kanal-EKG (Singlet) durchgeführt. EKG-Kriterien von potenzieller klinischer Besorgnis waren 1), PR-Intervall: >=300 ms; >=25 % Anstieg, wenn der Ausgangswert >200 ms beträgt; oder um >=50 % erhöhen, wenn der Ausgangswert <=200 ms beträgt; 2), QRS-Intervall: >=140 ms; >=50 % Anstieg gegenüber dem Ausgangswert; 3), QTc-Intervall: >=500 ms, QTcF-Intervall: absoluter Wert >=450 - <480 ms (grenzwertig), >=480 ms (verlängert); absolute Änderung 30 - <60 (grenzwertig), >=60 ms (verlängert).

Sparse Pharmakokinetik (PK)-Probenahme für die Populations-PK-Analyse: PF-02545920 Konzentration bei 0 Stunde (Vordosis) am Tag 10 (Kohorten 1 und 2)

Sparse PK-Probenahme für die Populations-PK-Analyse: PF-02545920 Konzentration 25 Minuten (nach der Dosis) am 10. Tag (Kohorten 1 und 2)

Sparse PK-Probenahme für die Populations-PK-Analyse: PF-02545920 Konzentration 1 Stunde 30 Minuten (nach der Dosis) am 10. Tag (Kohorten 1 und 2)

Sparse PK-Probenahme für die Populations-PK-Analyse: PF-02545920 Konzentration 5 Stunden (nach der Dosis) am 10. Tag (Kohorten 1 und 2)

Sparse PK-Probenahme für die Populations-PK-Analyse: PF-02545920 Konzentration 24 Stunden (nach der Dosis) am Tag 10 (Kohorten 1 und 2)

Sparse PK-Probenahme für die Populations-PK-Analyse: PF-02545920 Konzentration bei 0 Stunde (Vordosis) am Tag 18 (Kohorte 3)

Sparse PK-Probenahme für die Populations-PK-Analyse: PF-02545920 Konzentration 25 Minuten (nach der Dosis) am 18. Tag (Kohorte 3)

Sparse PK-Probenahme für die Populations-PK-Analyse: PF-02545920 Konzentration 1 Stunde 30 Minuten (nach der Dosis) am 18. Tag (Kohorte 3)

Sparse PK-Probenahme für die Populations-PK-Analyse: PF-02545920 Konzentration 5 Stunden (nach der Dosis) am 18. Tag (Kohorte 3)

Sparse PK-Probenahme für die Populations-PK-Analyse: PF-02545920 Konzentration 24 Stunden (nach der Dosis) am 18. Tag (Kohorte 3)