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Phase-Ib-Studie zu LEE011 mit Everolimus (RAD001) und Exemestan bei der Behandlung von Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs

8. April 2021 aktualisiert von: Novartis Pharmaceuticals

Eine Phase-Ib-Studie mit LEE011 in Kombination mit Everolimus (RAD001) und Exemestan bei der Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs

Dosiseskalationsteil der Studie: Um die MTD(s) und/oder RP2D von LEE011 in Kombination mit Everolimus + Exemestan und LEE011 in Kombination mit Exemestan abzuschätzen und die Sicherheit und Verträglichkeit der Kombinationen aus Everolimus + Exemestan + LEE011 zu charakterisieren und LEE011 + Exemestan bei Patienten mit ER+ HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs

Dosiserweiterungsteil der Studie: Charakterisierung der Sicherheit und Verträglichkeit der Triplett-Kombination von LEE011 + Everolimus + Exemestan bei Patienten, die auf eine CDK4/6-Inhibitor-basierte Therapie naiv oder refraktär sind, und der Sicherheit und Verträglichkeit der Doublet-Kombination von LEE011 + Exemestan in Patienten, die gegenüber einer auf CDK4/6-Inhibitoren basierenden Therapie refraktär sind (mit Ausnahme von Patienten, die zuvor mit LEE011 behandelt wurden, sind in Gruppe 3 nicht zugelassen).

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Der Hauptzweck des Phase-Ib-Teils dieser Studie ist die Bestimmung der maximal verträglichen Dosis(en) (MTD(s)) und/oder der empfohlenen Phase-II-Dosis (RP2D) von LEE011 + Everolimus + Exemestan bei Patienten mit ER+ Her2-fortgeschritten Brustkrebs. Dieser Teil der Studie wird auch die Sicherheit, Verträglichkeit und PK der Kombinationen LEE011 + Exemestan, LEE011 + Everolimus + Exemestan bewerten.

Der Dosiserweiterungsteil der Studie wird die Dreifachkombination von LEE011 + Everolimus + Exemestan und die Doppelkombination von LEE011 + Exemestan auf Sicherheit und Verträglichkeit untersuchen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

132

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Belgien
      • Wilrijk, Belgien, 2610
        • Novartis Investigative Site
  • Frankreich
      • Saint Herblain cedex, Frankreich, 44805
        • Novartis Investigative Site
  • Hongkong
      • Hong Kong, Hongkong
        • Novartis Investigative Site
  • Spanien
    • Catalunya
      • Barcelona, Catalunya, Spanien, 08035
        • Novartis Investigative Site
      • Hospitalet de LLobregat, Catalunya, Spanien, 08907
        • Novartis Investigative Site
  • Vereinigte Staaten
    • Arkansas
      • Fayetteville, Arkansas, Vereinigte Staaten, 72703
        • Highlands Oncology Group
    • Florida
      • Miami, Florida, Vereinigte Staaten, 33136
        • Sylvester Comprehensive Cancer Center Main Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02114
        • Massachusetts General Hospital Onc Dept
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Vereinigte Staaten, 48201
        • Karmanos Cancer Institute Dept of Onc
    • New York
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10017
        • Memorial Sloan Kettering Oncology Dept.
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Vereinigte Staaten, 97239
        • Oregon Health and Science University SC-5
    • Texas
      • Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
        • University of Texas MD Anderson Cancer Center Onc Dept
    • Washington
      • Tacoma, Washington, Vereinigte Staaten, 98405
        • Northwest Medical Specialties

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Weiblich

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Erwachsene Frauen (≥ 18 Jahre) mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Brustkrebs
  • Histologische oder zytologische Bestätigung von ER+-Brustkrebs bei Dosiseskalation und HR+-Brustkrebs bei Dosisexpansion
  • Für die molekulare Untersuchung muss eine repräsentative Tumorprobe vorliegen.
  • Frauen nach der Menopause. Der postmenopausale Status wird entweder definiert durch:
  • Alter ≥ 18 mit vorheriger bilateraler Ovarektomie
  • Alter ≥ 60 Jahre
  • Alter <60 Jahre mit Amenorrhoe für mindestens 12 Monate und sowohl Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) als auch Estradiolspiegel liegen im postmenopausalen Bereich (gemäß lokalem Labor)
  • Wiederauftreten während oder innerhalb von 12 Monaten nach Ende der adjuvanten Behandlung mit Letrozol oder Anastrozol oder
  • Fortschreiten während oder innerhalb eines Monats nach Ende der Behandlung mit Letrozol oder Anastrozol bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs.

  • Patienten müssen haben:

    • Messbare Erkrankung*: Mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension ≥ 20 mm mit konventionellen Bildgebungsverfahren oder ≥ 10 mm mit Spiral-CT oder MRT genau gemessen werden kann oder
    • Knochenläsionen: lytisch oder gemischt (lytisch + sklerotisch) in Abwesenheit einer messbaren Erkrankung wie oben definiert.
  • ECOG-Leistungsstatus 0-1.
  • Nüchtern-Serumcholesterin ≤ 300 mg/dl oder 7,75 mmol/l und Nüchtern-Triglyceride ≤ 2,5 × ULN. Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient erst nach Beginn der Statintherapie und wenn die oben genannten Werte erreicht wurden, aufgenommen werden

  • Standard-12-Kanal-EKG-Werte, definiert als Mittelwert der Dreifach-EKGs und bewertet durch das Zentrallabor.

    • QTcF-Intervall beim Screening < 450 ms (unter Verwendung der Fridericia-Korrektur).
    • Ruhepuls 50-90 bpm

Ausschlusskriterien:

  • HER2-überexprimierende Patienten durch lokale Labortests (IHC 3+-Färbung oder In-situ-Hybridisierung positiv).
  • Patientinnen, die mehr als eine Chemotherapielinie gegen fortgeschrittenen Brustkrebs erhalten haben.
  • Vorherige Behandlung mit Exemestan oder mTOR-Inhibitoren* (Hinweis:

Patienten mit refraktärer Erkrankung gegenüber vorherigem LEE011 sind von der Dosiserweiterung (nur Gruppe 3) ausgeschlossen.

  • Vorgeschichte von Gehirn- oder anderen ZNS-Metastasen.
  • Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kürzlich aufgetretene kardiale Repolarisationsanomalie, einschließlich einer der folgenden:
  • Vorgeschichte von Myokardinfarkt (MI), Angina pectoris, symptomatischer Perikarditis oder Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt
  • Dokumentierte Kardiomyopathie
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO)
  • Long-QT-Syndrom oder familiärer idiopathischer plötzlicher Tod oder angeborenes Long-QT-Syndrom usw.
  • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, kompletter Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block
  • Systolischer Blutdruck (SBP) >160 oder <90 mmHg
  • Patienten, die derzeit mit Wirkstoffen behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie beim Menschen eine QTc-Verlängerung verursachen
  • Patienten, die derzeit (innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung) mit starken und mäßigen Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5, Substraten von CYP3A4/5 mit geringer therapeutischer Breite oder pflanzlichen Präparaten/Medikamenten behandelt werden (siehe Abschnitt 6.4 und Anhang 3)

Ausnahmen von den Einschlusskriterien für Patienten mit Phase-Ib-Dosisexpansion:

Der Dosiserweiterungsteil der Studie hat 3 Gruppen, im Folgenden sind die Ausnahmen der Einschlusskriterien für diese 3 Gruppen aufgeführt

  1. Gruppe 1 – Die Patienten dürfen zuvor keine Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren erhalten haben
  2. Gruppe 2 – Patienten müssen während oder innerhalb eines Monats nach einer auf CDK4/6-Inhibitoren basierenden Therapie eine Krankheitsprogression aufweisen
  3. Gruppe 3 – Patienten müssen eine Krankheitsprogression während oder innerhalb eines Monats nach einer CDK4/6-Inhibitor-basierten Therapie aufweisen (mit Ausnahme der Patienten, die zuvor eine LEE011-basierte Therapie erhalten haben).

Andere protokolldefinierte Einschlüsse/Ausschlüsse können gelten.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: L-R-E-Arm
Teilnehmer, die Ribociclib (LEE011), Everolimus (RAD001) und die Dreifachkombination Exemestan einnahmen
Arzneimittel: Ribociclib (LEE011)
LEE011 wird einmal täglich für 21 Tage eines jeden 28-Tage-Zyklus oral eingenommen. LEE011 ist in 50-mg- und 200-mg-Kapseln erhältlich.
Andere Namen:
  • LEE011
Arzneimittel: Exemestan
Exemestan wird einmal täglich oral eingenommen. Exemestan ist in 25-mg-Tabletten erhältlich.
Arzneimittel: Everolimus (RAD001)
Everolimus wird einmal täglich oral eingenommen. Everolimus ist in Tabletten mit 1 mg, 2,5 mg, 5 mg und 7,5 mg erhältlich
Andere Namen:
  • RAD001
Experimental: L-E-Arm
Teilnehmer, die eine Doppelkombination aus Ribociclib (LEE011) und Exemestan erhalten
Arzneimittel: Ribociclib (LEE011)
LEE011 wird einmal täglich für 21 Tage eines jeden 28-Tage-Zyklus oral eingenommen. LEE011 ist in 50-mg- und 200-mg-Kapseln erhältlich.
Andere Namen:
  • LEE011
Arzneimittel: Exemestan
Exemestan wird einmal täglich oral eingenommen. Exemestan ist in 25-mg-Tabletten erhältlich.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Dosissteigerung: Auftreten von dosisbegrenzender Toxizität (DLT)
Zeitfenster: Am Ende von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 28 Tage)
DLT ist definiert als behandlungsbedingte Toxizität (klassifiziert nach den Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4), die während der ersten 28 Behandlungstage auftritt und bestimmte im Protokoll vordefinierte Kriterien erfüllt.
Am Ende von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 28 Tage)
Dosiserweiterung: Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen (AEs) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs)
Zeitfenster: Ungefähr 4,5 Jahre nach FPFV
Unerwünschte Ereignisse wurden etwa 4,5 Jahre lang zur Dosiserweiterung erfasst, einschließlich der 30-tägigen Nachbeobachtungszeit zur Sicherheit.
Ungefähr 4,5 Jahre nach FPFV

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Dosiseskalation: Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen (AEs) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs)
Zeitfenster: Etwa 6,5 ​​Jahre nach FPFV
Unerwünschte Ereignisse wurden etwa 6,5 ​​Jahre lang zur Dosiseskalation erfasst, einschließlich der 30-tägigen Nachbeobachtungszeit zur Sicherheit.
Etwa 6,5 ​​Jahre nach FPFV
Dosiseskalation und -expansion: Gesamtansprechrate (ORR)
Zeitfenster: Ungefähr 6,5 Jahre für Dosiseskalation und 4,5 Jahre für Dosisespansion nach FPFV
Die Gesamtansprechrate (ORR) ist definiert als der Anteil der Teilnehmer mit dem besten Gesamtansprechen von vollständigem Ansprechen oder teilweisem Ansprechen.
Ungefähr 6,5 Jahre für Dosiseskalation und 4,5 Jahre für Dosisespansion nach FPFV
Dosiseskalation und -expansion: Krankheitskontrollrate (DCR)
Zeitfenster: Ungefähr 6,5 Jahre für die Dosiseskalation und 4,5 Jahre für die Dosiserweiterung nach FPFV
Die Krankheitskontrollrate (DCR) ist der Anteil der Patienten mit dem besten Gesamtansprechen von vollständigem Ansprechen oder partiellem Ansprechen oder stabiler Erkrankung.
Ungefähr 6,5 Jahre für die Dosiseskalation und 4,5 Jahre für die Dosiserweiterung nach FPFV
Dosiseskalation und -erweiterung: Klinische Nutzenrate (CBR)
Zeitfenster: Ungefähr 6,5 Jahre für Dosiseskalation und 4,5 Jahre für Dosisespansion nach FPFV
Die Clinical Benefit Rate (CBR) ist das vollständige Ansprechen, partielle Ansprechen oder stabile Krankheit, die 24 Wochen oder länger andauert
Ungefähr 6,5 Jahre für Dosiseskalation und 4,5 Jahre für Dosisespansion nach FPFV
Dosisexpansion: Ansprechdauer (DOR)
Zeitfenster: Ungefähr 4,5 Jahre für die Dosiserweiterung nach FPFV
Die Dauer des Ansprechens (DOR) wird als die Zeit vom Datum des ersten dokumentierten Ansprechens (vollständiges Ansprechen (CR) oder partielles Ansprechen (PR)) bis zum ersten dokumentierten Datum der Progression oder des Todes aufgrund des zugrunde liegenden Krebses berechnet. Die DOR ist nicht anwendbar, da keiner der Patienten in den Expansionsbehandlungsgruppen (Triplett-therapienaiv, Triplett-therapierefraktär und Dublett-therapierefraktär) eine CR oder PR hatte
Ungefähr 4,5 Jahre für die Dosiserweiterung nach FPFV
Dosiserweiterung: Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: Ungefähr 4,5 Jahre nach FPFV
Progressionsfreies Überleben (PFS) ist definiert als die Zeit vom Datum der Randomisierung/Beginn der Behandlung bis zum Datum des Ereignisses, definiert als die erste dokumentierte Progression oder der Tod aus irgendeinem Grund. Wenn bei einem Patienten kein Ereignis aufgetreten ist, wird das progressionsfreie Überleben zum Zeitpunkt der letzten adäquaten Tumorbewertung zensiert.
Ungefähr 4,5 Jahre nach FPFV
Dosissteigerung: Parameter Pharmakokinetik (PK): AUC0-24h an Tag 1 von Zyklus 1
Zeitfenster: 6 Behandlungszyklen (28-Tage-Zyklen): Zyklus 1 Tag 1
AUC0-24h ist die Fläche unter der Arzneimittelkonzentrations-Zeit-Kurve während eines Dosierungsintervalls (Masse x Zeit x Volumen-1).
6 Behandlungszyklen (28-Tage-Zyklen): Zyklus 1 Tag 1
Dosissteigerung: Parameter Pharmakokinetik (PK): AUC0-24h am Tag 15 von Zyklus 1
Zeitfenster: 6 Behandlungszyklen (28-Tage-Zyklen): Zyklus 1 Tag 15
AUC0-24h ist die Fläche unter der Arzneimittelkonzentrations-Zeit-Kurve während eines Dosierungsintervalls (Masse x Zeit x Volumen-1).
6 Behandlungszyklen (28-Tage-Zyklen): Zyklus 1 Tag 15
Dosissteigerung: Parameter der Pharmakokinetik (PK): Cmax an Tag 1 von Zyklus 1
Zeitfenster: 6 Behandlungszyklen (28-Tage-Zyklen): Zyklus 1 Tag 1
Cmax ist die maximal beobachtete Arzneimittelkonzentration nach Arzneimittelverabreichung (Masse x Volumen – 1).
6 Behandlungszyklen (28-Tage-Zyklen): Zyklus 1 Tag 1
Dosissteigerung: Parameter der Pharmakokinetik (PK): Cmax an Tag 15 von Zyklus 1
Zeitfenster: 6 Behandlungszyklen (28-Tage-Zyklen): Zyklus 1 Tag 15
Cmax ist die maximal beobachtete Arzneimittelkonzentration nach Arzneimittelverabreichung (Masse x Volumen – 1).
6 Behandlungszyklen (28-Tage-Zyklen): Zyklus 1 Tag 15
Dosissteigerung: Parameter der Pharmakokinetik (PK): Tmax an Tag 1 von Zyklus 1
Zeitfenster: 6 Behandlungszyklen (28-Tage-Zyklen): Zyklus 1 Tag 1
Tmax ist die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Arzneimittelkonzentration im Plasma/Blut/Serum (Zeit).
6 Behandlungszyklen (28-Tage-Zyklen): Zyklus 1 Tag 1
Dosissteigerung: Parameter der Pharmakokinetik (PK): Tmax an Tag 15 von Zyklus 1
Zeitfenster: 6 Behandlungszyklen (28-Tage-Zyklen): Zyklus 15 Tag 1
Tmax ist die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Arzneimittelkonzentration im Plasma/Blut/Serum (Zeit).
6 Behandlungszyklen (28-Tage-Zyklen): Zyklus 15 Tag 1
Dosissteigerung: Pharmakokinetik (PK)-Parameter: Racc an Tag 15 von Zyklus 1
Zeitfenster: 6 Behandlungszyklen (28-Tage-Zyklen): Zyklus 15 Tag 1
Racc ist das Akkumulationsverhältnis, berechnet als AUCtau,ss / AUCtau,sd
6 Behandlungszyklen (28-Tage-Zyklen): Zyklus 15 Tag 1

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

6. September 2013

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

14. März 2018

Studienabschluss (Tatsächlich)

16. April 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

16. Mai 2013

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

16. Mai 2013

Zuerst gepostet (Schätzen)

20. Mai 2013

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

13. April 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

8. April 2021

Zuletzt verifiziert

1. April 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CLEE011X2106

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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